肥大型心筋症における心肥大退縮療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22659154
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 矢野 雅文 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90294628)
• 研究分担者: 山本 健 山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (50363122) ; 池田 安宏 山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (00260349)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,160千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2010年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: 肥大型心筋症 / カルシウムハンドリング / リアノジン受容体 / カルシウム動態 / 筋小胞体 / カルシウム / 心不全 / 致死的不整脈 / 点突然変異

研究概要

肥大型心筋症(HCM)は、異常な心筋肥大に伴い致死的不整脈ないしは左室の拡張障害から心不全を生じるが、現時点で心肥大を退縮させる有効な薬物療法は存在しない。心肥大を生じる機序として、心筋細胞内Ca^<2+>濃度との関連も報告されている。本研究では拡張期の心筋細胞内Ca^<2+>濃度上昇に着目し、リアノジン受容体(RyR2)からのCa^<2+>漏出による拡張期のCa^<2+>濃度上昇と心肥大を来たす機序とが相互に深く関連性があること、Ca^<2+>漏出の抑制による心筋筋小胞体機能の改善により拡張期の心筋細胞内Ca^<2+>濃度上昇を防ぐことで、心肥大の退縮を起こしうる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Mutation-linked defective interdomain interactions within ryanodine receptor cause aberrant Ca^<2+> release leading to catecholaminergic polymorphic (2011)
  • 著者名/発表者名: Suetomi T, Yano M, Uchinoumi H, Fukuda M, Hino A, Ono M, Xu X, Tateishi H, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Ikemoto N, Matsuzaki M.
  • 雑誌名: ventricular tachycardia. Circulation 巻: 124(6) ページ: 682-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary8-hydroxy-2'-deoxyguanosine reflects symptomatic status and severity of systolic dysfunction in patients with chronic heart failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Susa T, Tanaka T, Wada Y, Okuda S, Doi M, Nao T, Yoshiga Y, Yamada J, Okamura T, Ueyama T, Kawamura S, Yano M, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Eur J Heart Fail 巻: 13(1) ページ: 29-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation-linked defective interdomain interactions within ryanodine receptor cause aberrant Ca^<2+> release leading to catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Suetomi
  • 雑誌名: Circulation 巻: 124 号: 6 ページ: 682-694
  • DOI: 10.1161/circulationaha.111.023259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine reflects symptomatic status and severity of systolic dysfunction in patients with chronic heart failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Kobayashi
  • 雑誌名: European Journal of Heart Faililure 巻: 13 号: 1 ページ: 29-36
  • DOI: 10.1093/eurjhf/hfq178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matsuzaki M. Dantrolene, a Therapeutic Agent for Malignant Hyperthermia, Inhibits Catecholaminergic (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Yano M, Uchinoumi H, Suetomi T, Susa T, Ono M, Xu X, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Yamamoto T
  • 雑誌名: Polymorphic Ventricular Tachycardia in a RyR2(R2474S/+) Knock-In Mouse Model. Circ J 巻: 74 ページ: 2579-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective calmodulin binding to the cardiac ryanodine receptor plays a key role in CPVT-associated channel dysfunction (2010)
  • 著者名/発表者名: Xu X, Yano M, Uchinoumi H, Hino A, Suetomi T, Ono M, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Ikemoto N, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 394 ページ: 660-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Is Caused by Mutation-Linked Defective Conformational Regulation of the (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchinoumi H, Yano M, Suetomi T, Ono M, Xu X, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Ohkusa T, Ikemoto N, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Ryanodine Receptor. Cir Res 巻: 106 ページ: 1413-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dissociation of calmodulin from cardiac ryanodine receptor causes aberrant Ca2+ releasein heart failure (2010)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Yano M, Hino A, Suetomi T, Xu X, Susa T, Uchinoumi H, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Koseki N, Kyushiki H, Ikemoto N, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 87 ページ: 609-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphic Ventricular Tachycardia Is Caused by Mutation-Linked Defective Conformational Regulation of the Ryanodine Receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Uchinoumi
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 106 ページ: 1413-1424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective calmodulin binding to the cardiac ryanodine receptor plays a key role in CPVT-associated channel dysfunction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Xiaojuan Xu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 394 ページ: 660-666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dissociation of calmodulin from cardiac ryanodine receptor causes aberrant Ca2+ release in heart failure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Makoto Ono
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 87 ページ: 609-617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dantrolene, a Therapeutic Agent for Malignant Hyperthermia, Inhibits Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia in a RyR2(R2474S/+) Knock-In Mouse Model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Kobayashi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 74 ページ: 2579-2584
  • 査読あり
• [学会発表] Coupled Conformational Changes in the Local and Global Inter-Domain Interactions Trigger Diastolic Ca2+ Release and Lethal Arrhythmia in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia(CPVT) (2011)
  • 著者名/発表者名: Suetomi T, Yano T, Kato T, Fukuda M, Hino A, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Matsuzaki M
  • 学会等名: American Heart association Scientific meeting 2011
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] Enhancement of Calmodulin Binding to RyR2 Inhibits Aberrant Ca2+ Release in CPVT-Associated Mutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Fukuda
  • 学会等名: American Heart association Scientific meeting 2011
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] Matsuzaki M. Enhancement of Calmodulin Binding to RyR2 Inhibits Aberrant Ca2+ Release in CPVT-Associated Mutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Yano M, Kato T, Hino A, Suetomi T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T
  • 学会等名: American Heart association Scientific meeting
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a Novel Biomarker of Inflammatory Activity in Patients with Cardiac Sarcoidosis : Insight From Immunohistochemical Technique and 18F-FDG PET/ CT (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuta S, Kobayashi S, Tanaka T, Susa T, Murakami W, Okuda S, Doi M, Wada Y, Nao T, Yamada J, Ueyama T, Okamura T, Kawamura S, Yano M, Matsuzaki M
  • 学会等名: American Heart association Scientific meeting 2011
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a Novel Biomarker of Activity in Patients with Cardiac Sarcoidosis : Insight From Immunohistochemical Technique and 18F-FDG PET/CT (2011)
  • 著者名/発表者名: Seiko Fukuta
  • 学会等名: American Heart association Scientific meeting 2011
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] Structure-based drug design to modulate RyR2 function (2011)
  • 著者名/発表者名: Yano M.
  • 学会等名: American Heart association Scientific meeting 2011
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] Structure-based drug design to modulate RyR2 function (2011)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Yano
  • 学会等名: American Heart association Scientific meeting 2011
  • 発表場所: Orland, USA(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] Conformational Changes in the Local and Global Inter-Domain Interactions Trigger Diastolic Ca2+ Release and Lethal Arrhythmia in Tachycardia Catecholaminergic Polymorphic Ventricular (CPVT) (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Suetomi
  • 学会等名: American Heart association Scientific meeting 2011
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] Correction of Defective Calmodulin Binding to Cardiac Ryanodine Receptor Inhibits Aberrant Ca2+ Release in CPVT-associated Mutation (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Yano M, Hino A, Suetomi T, Xu X, Ono M, Uchinoumi H, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Yamamoto T, Matsuzaki M
  • 学会等名: Inhibits Aberrant Ca^<2+> Release in CPVT-associated Mutation American Heart association Scientific meeting 2010
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] Mutation-linked Defective Domain Interaction within the Ryanodine Receptor Causes Ca^<2+> Leak Leading to Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (2010)
  • 著者名/発表者名: Suetomi T, Yano M, Fukuda M, Hino A, Ono M, Xu X, Susa T, Uchinoumi H, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Matsuzaki M
  • 学会等名: American Heart association Scientific meeting 2010
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] Mutation-linked Defective Domain Interaction within the Ryanodine Receptor Causes Ca2+ Leak Leading to Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Suetomi
  • 学会等名: American Heart Association, Scientific sessions 2010
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] Correction of Defective Calmodulin Binding to Cardiac Ryanodine Receptor Inhibits Aberrant Ca2+ Release in CPVT-associated Mutation (2010)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Fukuda
  • 学会等名: American Heart Association, Scientific sessions 2010
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] Increased Affinity of Calmodulin Binding to Cardiac Ryanodine Receptor Corrects the Defective Channel Gating in Failing Hearts (2010)
  • 著者名/発表者名: Hino A, Yano M, Fukuda M, Suetomi T, Ono M, Xu X, Uchinoumi H, Susa T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Yamamoto T, Matsuzaki M
  • 学会等名: American Heart association Scientific meeting 2010
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2010-11-16
• [学会発表] Increased Affinity of Calmodulin Binding to Cardiac Ryanodine Receptor Corrects the Defective Channel Gating in Failing Hearts (2010)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Hino
  • 学会等名: American Heart Association, Scientific sessions 2010
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2010-11-16
• [学会発表] Interruption of Novel Inter-domain Interaction Within RyR2 as a Common Therapeutic Target by Channel Stabilization in Heart Failure and Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT) (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamamoto
  • 学会等名: American Heart Association, Scientific sessions 2010
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2010-11-15
• [学会発表] Correction of Defective Inter-domain Interaction Within the Cardiac Ryanodine Receptor as a New Therapeutic Strategy Against Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia(CPVT) (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchinoumi H, Yano M, Hino A, Suetomi T, Ono M, Xu X, Oda T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Matsuzaki M
  • 学会等名: American Heart association Scientific meeting 2009
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2009-11-18
• [学会発表] Low-dose ofβBlocker Improves Cardiac Function in Patients With Acute Heart Failure Partly by Inhibiting Ca^<2+> Leak Through the Ryanodine Receptor (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Tanaka T, Susa T, Ono M, Uchinoumi H, Okuda S, Doi M, Kawamura S, Yamamoto T, Yano M, Matsuzaki M.
  • 学会等名: American Heart association Scientific meeting 2009
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2009-11-18
• [学会発表] Mutation-linked Channel Disorder in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia(CPVT) is Caused by Abnormally Tight Domain-Domain (2009)
  • 著者名/発表者名: Suetomi T, Yano M, Hino A, Ono M, Xu X, Susa T, Uchinoumi H, Oda T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Matsuzaki M
  • 学会等名: Interaction in RyR2 American Heart association Scientific meeting 2009
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2009-11-17
• [学会発表] Decreased Affinity of Calmodulin to RyR2 May Be a Sauce Mechanism of Leaky Channel in CPVT-associated Mutation (2009)
  • 著者名/発表者名: Xu X, Yano M, Hino A, Suetomi T, Ono M, Uchinoumi H, Oda T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Ohkusa T, Matsuzaki M
  • 学会等名: American Heart association Scientific meeting 2009
  • 発表場所: Orlando, U. S. A.
  • 年月日: 2009-11-16
• [図書] シグナル伝達系からみた心不全の機序と治療戦略, Cardioligy Frontier (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥田真一、矢野雅文
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 慢性心不全の治療;Medicament News (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥田真一、矢野雅文
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: ライフサイエンス
• [図書] シグナル伝達系からみた心不全の機序と治療戦略;Cardioligy Frontier (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥田真一、矢野雅文
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: ライフサイエンス
• [図書] 慢性心不全治療ガイドライン;冠動脈疾患下巻 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥田真一、矢野雅文
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 不全心筋における逆リモデリングの分子生物学的機序,呼吸と循環 (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥田真一、矢野雅文
  • 出版者: 医学書院