TDP-43分子の構造的ゆらぎに着目した筋萎縮性側索硬化症の新たな病態探索

• 研究課題/領域番号: 22659171
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 漆谷 真 滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 准教授 (60332326)
• 研究分担者: 北原 亮 立命館大学, 薬学部, 准教授 (70512284)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,190千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2010年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: 神経分子病態学 / TDP-43 / 筋萎縮性側索硬化症 / 高圧NMR解析 / 変性中間体 / ユビキチン化

研究概要

TAR DNA-binding protein 43kDa (TDP-43)は筋萎縮性側索硬化症(ALS)の主要な病原タンパク質であるがそれが引き起こす病態機序は不明である。我々は（以下特許申請中に付き公開不可）TDP-43のミスフォールディングにおける初期病的中間体のモデルである可能性を提示した。さらに凝集体形成の際に不可逆的な局所構造変化を起こす部位を同定し、当該部位に対する抗体が細胞質の異所性局在をしたTDP-43を認識することを発見した。

研究成果

• [雑誌論文] 変異SOD1タンパク質によるALSの病態機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 漆谷 真
  • 雑誌名: 脳21「筋萎縮性側索硬化症(ALS)の基礎研究」 巻: 15 ページ: 9-15
• [雑誌論文] Protein misdirection inside and outside motor neurons in ALS: a possible clue for therapeutic strategies. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ido A, Fukuyama H, Urushitani M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 12 ページ: 6980-7003
  • 査読あり
• [雑誌論文] An autopsy case of SOD1-related ALS with TDP-43 positive inclusions. (2011)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Ihara M, Urushitani M, Yamashita H, Kondo T, Tanigaki A, Oono M, Kawamata J, Ikemoto A, Kawamoto A, Takahashi R, Ito H.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 77 ページ: 1995-1997
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colocalization of 14-3-3 Proteins with SOD1 in Lewy Body-Like Hyaline Inclusions in Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis Cases and the Animal Model. (2011)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Shirakashi Y, Ihara M, Urushitani M, Oono M, Kawamoto Y, Yamashita H, Shimohama S, Kato S, Hirano A, Tomimoto H, Ito H, Takahashi R.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6
  • NAID: 120003163709
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo detection of amyloid β deposition using (19)F magnetic resonance imaging with a (19)F-containing curcumin derivative in a mouse model of Alzheimer's disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa D, Amatsubo T, Morikawa S, Taguchi H, Urushitani M, Shirai N, Hirao K, Shiino A, Inubushi T, Tooyama I.
  • 雑誌名: Neuroscience. 巻: 184 ページ: 120-127
  • 査読あり
• [雑誌論文] 筋萎縮性側索硬化症の免疫療法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 漆谷 真
  • 雑誌名: 炎症と免疫「神経免疫の新展開」 巻: 11月号(19) ページ: 557-563
• [雑誌論文] 神経変性疾患に対する免疫療法の現状 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大野美樹、漆谷 真
  • 雑誌名: 細胞工学「脳内免疫システム」 巻: 10月号(30) ページ: 1054-1059
• [雑誌論文] Protein misdirection inside and outside motor neurons in ALS : a possible clue for therapeutic strategies (2011)
  • 著者名/発表者名: Ido A, et al
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 12 号: 10 ページ: 6980-7003
  • DOI: 10.3390/ijms12106980
  • 査読あり
• [雑誌論文] An autopsy case of SOD1-related ALS with TDP-43 positive inclusions (2011)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Ihara M, Urushitani M, Yamashita H, Kondo T, Tanigaki A, Oono M, Kawamata J, Ikemoto A, Kawamoto Y, Takahashi R, Ito H
  • 雑誌名: Neurology 巻: 77:1993-1995 号: 22 ページ: 1993-1995
  • DOI: 10.1212/wnl.0b013e31823a0cfc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co localization of 14-3-3 proteins with SOD1 in Lewy Body-like hyaline inclusions in familial amyotrophic lateral sclerosis cases and the animal model (2011)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Shirakashi Y, Ihara M, Urushitani M, Oono M, Kawamoto Y, Yamashita H, Shimohama S, Kato S, Hirano A, Tomimoto H, Ito H, Takahashi R
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 5 ページ: e20427-e20427
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0020427
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo detection of amyloid β deposition using 19F magnetic resonance imaging with a 19F-containing curcurain derivative in a mouse model of Alzheimer's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: 柳沢大治郎
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 184 ページ: 120-127
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.03.071
  • 査読あり
• [雑誌論文] 筋萎縮性側索硬化症の免疫療法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 漆谷真
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 119 ページ: 557-563
• [雑誌論文] 神経変性疾患に対する免疫療法の現状 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大野美樹、漆谷真
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 30 ページ: 1054-1059
• [雑誌論文] Induction of protective immunity by vaccination with wild-type apo SOD1 in the mutant SOD1 transgenic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Fujiwara N, Ido A, Oono M, Takeuchi Y, Tateno M, Suzuki K, Takahashi R, Tooyama I, Taniguchi N, Julien JP, Urushitani M.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol. 巻: 69 ページ: 1044-1056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal overexpression of chromogranin A accelerates disease onset in a mouse model of ALS. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ezzi SA, Lariviere R, Urushitani M, Julien JP.
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 115 ページ: 1102-1111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic effect between proteasome and autophagosome in the clearance of poly-ubiquitinated TDP-43. (2010)
  • 著者名/発表者名: Urushitani M, Sato T, Bamba H, Hisa Y, Tooyama I.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 88 ページ: 784-797
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular mutant SOD1 induces microglial-mediated motoneuron injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhao W, Beers DR, Henkel JS, Zhang W, Urushitani M, Julien JP, Appel SH.
  • 雑誌名: Glia 巻: 58 ページ: 231-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between the tautomeric structures of curcumin derivatives and their Abeta-binding activities in the context of therapies for Alzheimer's disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa D, Shirai N, Amatsubo T, Taguchi H, Hirao K, Urushitani M, Morikawa S, Inubushi T, Kato M, Kato F, Morino K, Kimura H, Nakano I, Yoshida C, Okada T, Sano M, Wada Y, Wada KN, Yamamoto A, Tooyama I.
  • 雑誌名: Biomaterials. 巻: 31 ページ: 4179-4185
  • 査読あり
• [雑誌論文] 免疫療法によるALSの分子標的治療 (2010)
  • 著者名/発表者名: 漆谷 真
  • 雑誌名: 医学のあゆみ「ALS Update」 巻: 235 ページ: 255-260
• [雑誌論文] TDP-43の異所性局在機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 漆谷 真
  • 雑誌名: 最新医学「神経変性疾患におけるTDP-43」 巻: 65 ページ: 1588-1596
• [雑誌論文] 家族性ALSマウスモデルの免疫療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 漆谷 真
  • 雑誌名: 実験医学増刊号「脳神経系の情報伝達と疾患」 巻: 28 ページ: 799-807
• [雑誌論文] Induction of protective immunity by vaccination with wild-type apo SOD1 in the mutant SOD1 transgenic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Fujiwara N, Ido A, Oono M, Takeuchi Y, Tateno M, Suzuki K, Takahashi R, Tooyama I, Taniguchi N, Julien JP, Urushitani M.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 69 ページ: 1044-1056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal overexpression of chromogranin A accelerates disease onset in a mouse model of ALS (2010)
  • 著者名/発表者名: Ezzi SA, Lariviere R, Urushitani M, Julien JP
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 115 ページ: 1102-1111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic effect between proteasome and autophagosome in the clearance of poly-ubiquitinated TDP-43 (2010)
  • 著者名/発表者名: Urushitani M, Sato T, Bamba H , Hisa Y, Tooyama I
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 88 ページ: 784-797
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular mutant SOD1 induces microglial-mediated motoneuron injury (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhao W, Beers DR, Henkel JS, Zhang W, Urushitani M, Julien JP, Appel SH
  • 雑誌名: Glia 巻: 58 ページ: 231-243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between the tautomeric structures of curcumin derivatives and their Abeta-binding activities in the context of therapies for Alzheimer's disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa D, Shirai N, Amatsubo T, Taguchi H, Hirao K, Urushitani M, Morikawa S, Inubushi T, Kato M, Kato F, Morino K, Kimura H, Nakano I, Yoshida C, Okada T, Sano M, Wada Y, Wada KN, Yamamoto A , Tooyama I
  • 雑誌名: Biomaterial 巻: 31 ページ: 4179-418
  • 査読あり
• [雑誌論文] 免疫療法によるALSの分子標的治療 (2010)
  • 著者名/発表者名: 漆谷 真
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 235 ページ: 255-260
• [学会発表] Variant forms of human chromogranin B fail to interact with mutant SOD1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Audet JN, Phaneuf D, Urushitani M, Julien JP.
  • 学会等名: Annual Meeting of Neuroscience.
  • 発表場所: ワシントンD.C.（米国）
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] Variant forms of human chromogranin B fail to interact with mutant SOD1 (2011)
  • 著者名/発表者名: 太田康之, ら
  • 学会等名: Annual Meeting of Society for Neuroscience 2011
  • 発表場所: ワシントンDC(米国)
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] ALSモデルマウスにおけるトランスグルタミナーゼ2の誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大野 美樹, 井戸 明美, 松本 紋子, 谷口 直之, 高橋 良輔, 漆谷 真
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症の抗体療法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 漆谷 真
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術集会シンポジウム；神経変性疾患における抗体療法
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] 神経変性疾患における抗体療法「筋萎縮性側索硬化症の抗体療法」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 漆谷真
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] 7th ALS Research Forum, ALS Society of Canada (2011)
  • 著者名/発表者名: Makoto Urushitani
  • 学会等名: Molecular targeting strategies against misfolded proteins in ALS
  • 発表場所: トロント（カナダ）
  • 年月日: 2011-05-01
• [学会発表] Molecular targeting strategies against misfolded proteins in ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: 漆谷真
  • 学会等名: 7th ALS Research Forum, ALS Society of Canada
  • 発表場所: トロント(カナダ)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-01
• [学会発表] ALSの免疫療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 漆谷 真
  • 学会等名: Neuro2010 (第33回日本神経科学大会・第53回日本神経化学会大会・第20回日本神経回路学会大会合同大会) シンポジウム 「若手研究者が展開する筋萎縮性側索硬化症研究の将来展望」（兼シンポジウムオーガナイザー）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-13
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症研究におけるモデル動物のインパクト (2010)
  • 著者名/発表者名: 漆谷 真
  • 学会等名: 第107回関西実験動物研究会
  • 発表場所: 大津市(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] ALSの免疫療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 漆谷 真
  • 学会等名: euro 2010(第33回日本神経科学大会・第53回日本神経化学会大会・第20回日本神経回路学会大会 合同大会)シンポジウム;若手研究者が展開する筋萎縮性側索硬化症研究の将来展望
  • 発表場所: 神戸市(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] TDP-43の異所性局在とALSの病理現象との関連について (2010)
  • 著者名/発表者名: 漆谷 真、佐藤尚志
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-21
• [学会発表] TDP-43の異所性局在とALSの病理現象との関連について (2010)
  • 著者名/発表者名: 漆谷 真、佐藤尚志
  • 学会等名: 第51回 日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-21
• [図書] 認知症診療ハンドブック(宇高不可思編) (2012)
  • 著者名/発表者名: 漆谷 真
  • 出版者: 医歯薬ジャーナル（印刷中）
• [備考]
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~uru/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~uru/index.html
• [産業財産権] TDP-43の凝集体が蓄積する疾患の発症リスクを予測する方法、診断薬及び治療薬 (2012)
  • 発明者名: 漆谷真、藤原範子、伊東秀文
  • 権利者名: 滋賀医科大学、兵庫医科大学、京都大学
  • 産業財産権番号: 2012-028737
  • 出願年月日: 2012-02-13
• [産業財産権] TDP-43の凝集体が蓄積する疾患の発症リスクを予測する方法、診断薬及び治療 (2012)
  • 発明者名: 漆谷真、藤原範子、伊東秀文
  • 権利者名: 滋賀医科大学、兵庫医科大学、京都大学
  • 産業財産権番号: 2012-028737
  • 出願年月日: 2012-02-13
• [産業財産権] IMAGING DIAGNOSTIC AGENT AND EXTRACORPOREAL DIAGNOSTIC AGENT FOR INCURABLE NEUROLOGICAL DISEASES (2010)
  • 発明者名: 遠山育夫、漆谷 真、田口弘康、森川茂弘、柳沢大二郎、雨坪知音、白井伸明、平尾浩一、加藤雅也、木村博彦、岡田隆史
  • 権利者名: 滋賀医科大学、滋賀県、石原産業、JST
  • 出願年月日: 2010-02-26
  • 外国