肝臓の脂肪酸組成変化による新規血清LDLコレステロール制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22659173
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (20251241)
• 研究分担者: 中川 嘉 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (80361351) ; 松坂 賢 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教 (70400679) ; 石井 清朗 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教 (80419150)
• 研究期間 (年度): 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2010年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
• キーワード: 脂質異常症 / 脂肪酸伸長酵素 / コレステロール / 肝臓 / アデノウイルス

研究概要

血清LDLコレステロール(LDL-C)値の上昇は虚血性心疾患の危険因子であり、その代謝機構を理解することが病態メカニズムの解明や治療法の開発に重要である。本研究では多価不飽和脂肪酸(PUFA)の合成に関わる脂肪酸伸長酵素Elongation of very long-chain fatty acids family member 5(Elovl5)の肝臓における生理的意義とコレステロール代謝への影響を検討した。アデノウイルスによりマウスの肝臓でElovl5を過剰発現すると、炭素数(C)18のPUFAの減少とC20、C22 PUFAの増加が認められた。Elovl5過剰発現により肝臓でコレステロール合成系酵素群の遺伝子発現が増加し、血中コレステロール値が増加した。一方、アデノウイルスによりマウスの肝臓でElovl5をノックダウンすると、過剰発現とは逆にC18 PUFAの増加とC20 PUFAの減少が認められた。またマウス肝臓ではコレステロール合成系酵素群の遺伝子発現が減少し、血中のコレステロール値も減少した。したがって、Elovl5はPUFAのC18からC20への伸長を担っており、Elovl5による脂肪酸組成の変化がコレステロール代謝に影響を及ぼすことが明らかになった。今後、Elovl5とコレステロール代謝のリンクを担う鍵因子や分子機序を解明し、脂肪酸組成制御に基づいた脂質異常症や動脈硬化症の新しい治療法の開発につなげたい。

研究成果

• [雑誌論文] Cide-a and Cide-c are induced in the progression of hepatic steatosis and inhibited by eicosapentaenoic acid. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jinno Y, Nakakuki M, Sato A, Kawano H, Notsu T, Mizuguchi K, Shimano H.
  • 雑誌名: Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 巻: 83 ページ: 75-81
  • NAID: 120007137938
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of pitavastatin (LIVALO tablet) on the estimated glomerular filtration rate (eGFR) in hypercholesterolemic patients with chronic kidney disease. Sub-analysis of the LIVALO Effectiveness and Safety (LIVES) Study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Shimano H, Yokote K, Urashima M, Teramoto T.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 17 ページ: 601-9
  • NAID: 130004845320
  • 査読あり
• [雑誌論文] New evidence on pitavastatin : efficacy and safety in clinical studies. (2010)
  • 著者名/発表者名: Teramoto T, Shimano H, Yokote K, Urashima M.
  • 雑誌名: Expert Opin Pharmacother. 巻: 11 ページ: 817-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase Cbeta mediates hepatic induction of sterol-regulatory element binding protein-1c by insulin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Watanabe K, Inoue N, Nakagawa Y, Ishigaki N, Matsuzaka T, Takeuchi Y, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Suzuki H, Yahagi N, Gotoda T, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 巻: 51 ページ: 1859-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyunsaturated fatty acids selectively suppress sterol regulatory element-binding protein-1 through proteolytic processing and autoloop regulatory circuit. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Yahagi N, Izumida Y, Nishi M, Kubota M, TeraokaY, Yamamoto T, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Gotoda T, Ishibashi S, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285 ページ: 11681-91
  • 査読あり
• [学会発表] エネルギー代謝の調節と遺伝子発現制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 長良川国際会議場(岐阜市)
  • 年月日: 2010-07-15
• [学会発表] New aspect of hepatic insulin resistance : fatty acid composition (2010)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山全日空ホテル(岡山市)
  • 年月日: 2010-05-28
• [備考]
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/