第3のコレステロールセンサーとしてのSIKの機能解明と応用

• 研究課題/領域番号: 22659176
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 独立行政法人医薬基盤研究所
• 研究代表者: 竹森 洋 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究部, プロジェクトリーダー (90273672)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,260千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2010年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: SIK / CRTC1 / 糖代謝 / 脂質代謝 / コレステロール / 胆汁酸 / 肝 / 転写因子 / CREB / 脳 / 生体エネルギー / LXR / FXR / 肝臟 / 脂肪

研究概要

生体に取り込まれたコレステロールの代謝調節において、コレステロールが過剰な場合は、核内受容体のLXRが代謝物を感知しコレステロールの排出経路を活性化させ、反対に少ない場合は、SREBPが活性化されコレステロールの生合成経路が活性化される。一方、生体エネルギーはコレステロールのみでは無く、コレステロールと中性脂質の複数のエネルギー源が過剰な状態や、コレステロールと炭水化物が過剰という複雑な状況が想定される。複数経路の過剰状態では、生体はエネルギー排出・浪費に働くか蓄積に働く必要があり、栄養素を個別に制御するシステムと全体をまとめて制御するシステムの双方が機能する必要がある。塩誘導性キナーゼ3(SIK3)の遺伝子破壊マウス(KO)を解析することで、コレステロールを中心とした生体エネルギー代謝の複雑な制御を解明した。SIK3-KOマウスにコレステロールのみが多い食事を負荷すると、肝臓にコレステロールの固まりが沈着し肝臓外および体外に排出されなかった。また、脂肪のみが多い食事は肝障害を低減させた。すなわち、コレステロールと中性脂肪の代謝はセットで調節されており、そのバランスをSIK3が制御している。SIK3が欠損した場合は、新規の脂肪合成が低下しているため、外から脂肪を供給すると肝機能が改善されるが、その際にコレステロール代謝が異常(過剰量の負荷)を伴うと、中性脂肪負荷が逆に作用し、肝機能をさらに増悪させるということが判明した。肝機能の悪化は、コレステロールから合成される胆汁酸の排出不全が原因であると考えられるが、SIK3-KOマウスでは胆汁酸の合成・排出制御が、食事に反応していないことも明らかとなった。例えば、胆汁酸は脂肪吸収に必要であるため、高脂肪食負荷時は必要以上の胆汁酸供給は不要となり、胆汁酸の合成が抑制されるが、SIK3-KOマウスではその抑制は観察されない。インスリンが栄養の蓄積・代謝制御の中心分子であるが、SIK3はインスリンと平行して機能するシグナルであり、栄養素間の分配に特に重要であると示唆された。また、これらの現象にはビタミンAの代謝も関わっていることが明らかとなり、SIK3が糖・脂質代謝の中心的制御分子であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of SIK3 in glucose and lipid homeostasis in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Uebi T, Itoh Y, Hatano O, Kumagai A, Sanosaka M, Sasaki T, Sasagawa S, Doi J, Tatsumi K, Mitamura K, Morii M, Aozasa K, Kawamura T, Okumura M, Nakae J, Takikawa H, Fukusato T, Koura M, Nish M, Hamsten A, Silveira A, Bertorello AM, Kitagawa K, Nagaoka Y, Kawahara H, Tomonaga T, Naka T, Ikegawa S, Tsumaki N, Matsuda J, Takemori H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increases in intracellular sodium activate transcription and gene expression via the salt-inducible kinase 1 network in an atrial myocyte cell line (2012)
  • 著者名/発表者名: Popov S, Venetsanou K, Chedrese PJ, Pinto V, Takemori H, Franco-Cereceda A, Eriksson P, Mochizuki N, Soares-da-Silva P, Bertorello AM
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel repressor regulates insulin sensitivity through interaction with Foxol (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakae J, Cao Y, Hakuno F, Takemori H, Kawano Y, Sekioka R, Abe T, Kiyonari H, Tanaka T, Sakai J, Takahashi SI, Itoh H
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 31 ページ: 2275-2295
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIK3 is essential for chondrocyte hypertrophy during skeletal development in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasagawa S, Takemori H, Uebi T, Ikegami D, Hiramatsu K, Ikegawa S, Yoshikawa H, Tsumaki N
  • 雑誌名: Development 巻: 139 ページ: 1153-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cocaine induces the expression of MEF2C transcription factor in rat striatum through activation of SIK1 and phosphorylation of the histone deacetylase HDAC5. (2012)
  • 著者名/発表者名: Dietrich JB, Takemori H, Grosch-Dirrig S, Bertorello A, Zwiller J.
  • 雑誌名: Synapse 巻: 66 ページ: 61-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of SIK3 in glucose and lipid homeostasis in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Uebi T, Itoh Y, Hatano O, Kumagai A, Sanosaka M, Sasaki T, Sasagawa S, Doi J, Tatsumi K, Mitamura K, Morii M, Aozasa K, Kawamura T, Okumura M, Nakae J, Takikawa H, Fukusato T, Koura M, Nish M, Hamsten A, Silveiral A, Bertorellol AM, Kitagawa K, Nagaoka Y, Kawahara H, Tomonaga T, Naka T, Ikegawa S, Tsumaki N, Matsuda J, Takemori H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: e7(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salt inducible kinase is involved in the regulation of corticotropin releasing hormone transcription in hypothalamic neurons in rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Poon V, Sanchez-Watts G, Watts AG, Takemori H, Aguilera G
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 153 ページ: 223-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbohydrate metabolism is perturbed in peroxisome deficient hepatocytes due to mitochondrial dysfunction, AMP activated protein kinase(AMPK) activation and peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator 1α(PGC-1α) suppression. (2011)
  • 著者名/発表者名: Peeters A, Fraisl P, Berg S, Themaat E, Kampen A, Rider MH, Takemori H, Dijk K, Veldhoven P, Carmeliet P, Baes M
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 286 ページ: 42162-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salt-inducible kinase 1 influences Na+, K+-ATPase activity in vascular smooth muscle cells and associates with variations in blood pressure. (2011)
  • 著者名/発表者名: Popov S, Silveira A, Wagsater D, Takemori H, Oguro R, Matsumoto S, Sugimoto K, Kamide K, Hirose T, Satoh M, Metoki H, Kikuya M, Ohkubo T, Katsuya T, Rakugi H, Imai Y, Sanchez F, Leosdottir M, Syvanen AC, Hamsten A, Melander O, Bertorello AM.
  • 雑誌名: J Hypertens 巻: 29 ページ: 2395-2403
  • 査読あり
• [雑誌論文] A potent inhibitor of SIK2, 3, 3', 7-trihydroxy-4'-methoxyflavon(4'-O-methylfisetin), promotes melanogenesis in B16F10 melanoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumagai A, Horike N, Satoh Y, Uebi T, Sasaki T, Itoh Y, Hirata Y, Uchio-Yamada K, Kitagawa K, Uesato S, Kawahara H, Takemori H, Nagaoka Y
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salt-inducible kinase 1 is present in lung alveolar epithelial cells and regulates active sodium transport (2011)
  • 著者名/発表者名: Eneling K, Chen J, Welch LC, Takemori H, Sznajder JI, Bertorello AM.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 409 ページ: 28-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIK2 is a new key regulator for neuronal survival after ischemia through TORC1-CREB (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Takemori H, Yagita Y, Terasaki Y, Uebi T, Horike N, Takagi H, Susumu T, Teraoka H, Kusano K, Hatano O, Oyama N, Sugiyama Y, Sakoda S, Kitagawa K
  • 雑誌名: Neuron 巻: 69 ページ: 106-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of SIK2 expression promotes the melanogenic program in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Horike N, Kumagai A, Shimono Y, Onishi T, Itoh Y, Sasaki T, Kitagawa K, Hatano O, Takagi H, Susumu T, Teraoka H, Kusano K, Nagaoka Y, Kawahara H, Takemori H.
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Res 巻: 23 ページ: 809-819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of the CREB-specific coactivator TORC2 at Ser307 regulates its intracellular localization in COS-7 cells and in the mouse liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Uebi T, Tamura M, Horike N, Hashimoto YK, Takemori H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 299
  • 査読あり
• [学会発表] SIK3はコレステロール-胆汁酸代謝の制御因子である (2011)
  • 著者名/発表者名: 上尾達也,伊東裕美,熊谷彩子,竹森洋
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] SIK3はコレステロール-胆汁酸代謝の制御因子である (2011)
  • 著者名/発表者名: 上尾達也、伊東裕美、熊谷彩子、竹森洋
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] 塩誘導性キナーゼSIK3-KOマウスに観察される胆汁うっ滞 (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹森洋、上尾達也、伊東祐美、熊谷彩子、佐野坂真人
  • 学会等名: 第33回胆汁酸研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-11-19
• [学会発表] 塩誘導性キナーゼSIK3-KOマウスに観察される胆汁うっ滞 (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹森洋、上尾達也、伊東祐美、熊谷彩子、佐野坂真人
  • 学会等名: 第33回胆汁酸研究会
  • 発表場所: 大阪ガーデンパレス(大阪)
  • 年月日: 2011-11-19
• [学会発表] 塩誘導性キナーゼSIK3はコレステロールのクリアランスを制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東祐美、上尾達也、熊谷彩子、竹森洋、土居純子
  • 学会等名: 第50回日本栄養食糧学会・近畿支部大会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] 塩誘導性キナーゼSIK3はコレステロールのクリアランスを制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東祐美、上尾達也、熊谷彩子、竹森洋、土居純子
  • 学会等名: 第50回日本栄養食糧学会・近畿支部大会
  • 発表場所: 近畿大学(奈良)
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] 塩誘導性キナーゼSIK3はコレステロールのクリアランスを制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東祐美、上尾達也、熊谷彩子、竹森洋
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 塩誘導性キナーゼSIK3はコレステロールのクリアランスを制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東祐美、上尾達也、熊谷彩子、竹森洋
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] PACAPはNMDAレセプター活性化によるカルシニューリン-TORC1-CREB経路を介してBDNF遺伝子発現を誘導する (2011)
  • 著者名/発表者名: 福地守、桑名由紀、竹森洋、田渕明子、津田正明
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 脳虚血後SIK2-TORC1-CREB経路の動態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勉、竹森洋、寺崎泰和、杉山幸生、大山直紀、川村美貴、八木田佳樹、北川一夫
  • 学会等名: STROK 2011
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-08-01
• [学会発表] 脳虚血後SIK2-TORC1-CREB経路の動態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勉、竹森洋、寺崎泰和、杉山幸生、大山直紀、川村美貴、八木田佳樹、北川一夫
  • 学会等名: STROKE 2011
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-08-01
• [学会発表] トキワムシゴケのアセトン抽出物によるメラニン生成抑制機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 下野優子,竹森洋,長岡康夫,河原秀久,山原年
  • 学会等名: 第10回日本地衣学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-07-09
• [学会発表] A new melanogenesis inhibitor in metabolites of white fruticose lichen Thamnolia subuliformis (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimono Y, Kumagai A, Nagaoka Y, Takemori H, Kawahara H
  • 学会等名: Pacifichem
  • 発表場所: Hawaii
  • 年月日: 2010-12-15
• [備考]
  • URL: http://www.nibio.go.jp/part/project/metabolism_disease/
• [産業財産権] PPARd活性化剤およびPPARd活性化剤の製造方法 (2011)
  • 発明者名: 河原秀久、長岡康夫、竹森洋、小出芳栄
  • 権利者名: 学校法人関西大学、独立行政法人医薬基盤研究所、有限会社一栄
  • 出願年月日: 2011-11-26
• [産業財産権] 軟骨疾患治療薬のスクリーニング方法および軟骨疾患治療用改変細胞 (2011)
  • 発明者名: 妻木範行、竹森洋
  • 権利者名: 国立大学法人大阪大学、独立行政法人医薬基盤研究所
  • 出願年月日: 2011-05-31
• [産業財産権] 軟骨疾患治療薬のスクリーニング方法および軟骨疾患治療用改変細胞 (2011)
  • 発明者名: 妻木範行、竹森洋
  • 権利者名: 国立大学法人大阪大学、独立行政法人医薬基盤研究所
  • 産業財産権番号: 2011-121788
  • 出願年月日: 2011-05-31
• [産業財産権] メラニン産生促進剤 (2010)
  • 発明者名: 長岡康夫、熊谷彩子、堀家なな緒、竹森洋、堀部一平、小畑勝義
  • 権利者名: 関西大学
  • 産業財産権番号: 2010-146931
  • 出願年月日: 2010-06-28