視床下核刺激によるパーキンソン病モデル動物基底核回路の再構成

• 研究課題/領域番号: 22659264
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 佐治 眞理 北里大学, 医療衛生学部, 教授 (50114179)
• 研究分担者: 滝山 容子 北里大学, 医学部, 講師 (60265593) ; 佐藤 澄人 北里大学, 医学部, 助教 (40266052)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,170千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: 片側パーキンソン病モデル / 深部脳刺激 / 視床下核 / 運動症状改善 / NMDA受容体NR2Bアンタゴニスト / 基底核回路 / 片側パーキンソン病モデ / 深部脳刺激(DBS) / 視床下核(STN) / 運動症状改善効果 / バーキンソン病モデル / 運動症状改善後効果 / NMDA-R依存LTP誘導強化 / NMDA-RサブユニットNR2Bアンタゴニスト

研究概要

視床下核刺激(STN-DBS)はSTN周辺でのLTP誘導に基づきパーキンソン病(PD)基底核回路を長期再構成できるとのアイデアを検証する目的で、LTP誘導強化作用のあるNMDA受容体サブユニットNR2Bアンタゴニストが、STN-DBSによるPD運動症状改善後効果を増強し、かつ長期固定化できるかどうかを検討する。
具体的には、研究実施計画の第II段階であるNMDA-RサブユニットNR2Bのアンタゴニスト(ifenprodil)がSTN-DBSによるPD運動症状改善効果を増強するかどうかの検討に先立って、第I段階としてifenprodil単独投与がPD症状改善効果を示すかどうかをシリンダーテストを用いて検討した。その結果、片側PDラットにおいて、ifenprodilは単独では運動症状改善効果を全く示さないが、L-DOPAとの併用投与ではL-DOPAのもつ症状(協調運動障害)改善効果を増強する著しい相乗作用をもつことが明らかになった。
この研究成果は、1) PDモデルのNMDA受容体機能異常(de-regurated function)に起因する運動障害の改善は、NR2Bアンタゴニスト単独投与では起こらず線条体ドーパミン受容体活性化とのカップリングを介して起こることを示すとともに、2) STN-DBSの症状改善機序にもNR2Bアンタゴニストとdopamineアゴニストの同時作用を介して正常化される複数のPD病動物基底核回路の機能障害が含まれていることを示唆している。この結果から、L-DOPA慢性投与により発症するdyskinesiasの改善にもSTN-DBSとNR2Bアンタゴニスト投与との併用が副作用少なく有効であるとの今後の治療法開発の方向性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of neurotoxicity of artificial dura mater and dura mater containing a high concentration of dibutyltin in rats after intracranial implantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda M, Ikeuchi R, Tsuji M, Inoue Y, Ito K, Katagiri H, Akita H, Saji M., Yuba T, Yamada T, Tsuchiya T, Aizawa Y
  • 雑誌名: Kitasato Med J 巻: 42 ページ: 67-75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the NMDA receptor involved in the alleviating after-effect of repeated stimulation of the subthalamic nucleus on motor deficits in hemiparkinsonia rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Akita H, Honda Y, Ogata M, Noda K, Saji M
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1306 ページ: 159-167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced inhibitory effects of TBT chloride on the development of F_1 rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Asakawa H, Tsunoda M, Kaido T, Hosokawa M, Sugaya C, Inouue Y, Kudo Y, Satoh T, Katagiri H, Akita H, Saji M, Wakasa M, Negish T, Tashiro T, Aizawa Y
  • 雑誌名: Arch Environ ContamTaxicol 巻: 58 ページ: 1065-1073
  • 査読あり
• [学会発表] Switching from learning behavior to thigmotaxis in mater maze induced by in vivo delivery of antibody against AMPA receptor GluA1-C terminus via HVJ-E vector into hippocampal neurons in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Saji M, Shimizu D, Ogata M, Noda K, Suzuki N, Akita H
  • 学会等名: 41st annual meeting of society for neuroscience
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] Loss of motivation for learning in water maze by in vivo delivery of antibody to AMPA receptor GluR1-C terminus via HVJ-E vector into hippocampal CA1 neurons in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Saji M, Ogata M, Noda K, Suzuki N, Akita H
  • 学会等名: IBRO world congress of neuroscience
  • 発表場所: Firenze, Italy
  • 年月日: 2011-07-12
• [学会発表] The neurotoxic effects of tributylin on mele F1 rats by continuous exposurefrom the fetal stage through their developing stages (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi R, Kido T, Sugaya C, Tsunoda M, Katagiri H, Uchimura A, Akita H, Saji M, Aizawa Y
  • 学会等名: 50th annual meeting for societyof toxicology
  • 発表場所: Washington DC
• [学会発表] NMDA receotpr-mediated plasticity in the alleviating after-effect of subthalamic stimulation on akinetic motor deficit in rat models of Parkinson's disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Akita H, Honda Y, Ogata, Noda K, Saji M
  • 学会等名: 40th annual meeting of society for neuroscience
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2010-11-15
• [学会発表] NMDAR-mediated synaptic plasticity involved in the alleviating after-effect of STN-DBS on akinetic motor deficits in Parkinson's model rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akita H, Honda Y, Ogata M, Ogura T, Saji M
  • 学会等名: Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2010-11-15
• [学会発表] Paclitaxel-induced hyperalgesia modulates NR1 receptor expression in the frontal cortex and negative affective component of pain in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Noda K, Akita H, Ogata M, Saji M
  • 学会等名: 13th world congress on pain
  • 発表場所: Montreal
  • 年月日: 2010-08-30
• [学会発表] Evaluation of TBT neurotoxicity in developing male F1 rats by open field tests (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda M, Kado T, Ikeuchi R, Hosokawa M, Sugaya C, Inoue Y, Kudo Y, Akita H, Saji M, Takeuchi Y, Yoshioka R, Tashiro T, Aizawa Y
  • 学会等名: 49th Annual Meeting for Society of Toxicology
  • 発表場所: Salt Lake City
  • 年月日: 2010-03-01