骨細胞ネットワークによる骨量調節の分子メカニズム

• 研究課題/領域番号: 22659331
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 形態系基礎歯科学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 小守 壽文 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00252677)
• 研究分担者: 森石 武史 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 技術職員 (20380983)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: 口腔解剖学(含組織学発生学) / 骨細胞 / 廃用性骨粗鬆症 / 力学的負荷 / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / Bc12 / 非荷重 / 尾部懸垂

研究概要

骨細胞はその突起および骨細管を介して、骨中にネットワークを形成している。これまで、骨細胞は骨形成を促進あるいは抑制、骨吸収を抑制すると報告されてきた。しかし、これは骨細胞死によって起こる骨変化から推測されてきたものであり、ネクローシスによる微小環境下の炎症反応を考慮しなければならない。また、その解剖学的特徴から、骨細胞はメカニカルストレスのセンサー・トランスデューサーとして働くと考えられている。意外にも、BCL2を骨芽細胞に特異的に発現させたトランスジェニックマウスでは、トランスジーンの発現が低下した骨細胞でアポトーシスが起こり、4ヶ月齢になると75%の骨細胞は死滅し、骨細胞ネットワークは破綻していた。アポトーシスは骨細胞突起が減少するために起こると考えられた。マイクロアレイにて、野生型マウスで非荷重により誘導され、BCL2トランスジェニックマウスでは誘導されない遺伝子を探索した。その結果、解糖系の酵素Pdk4(pyruvate dehydrogenase kinase 4)を同定した。Pdk4ノックアウトマウスを作製したが、生理的条件下では表現型を認めなかった。しかし、このマウスでは、非荷重時の骨量減少が認められず、野生型マウスで見られる骨芽細胞での非荷重時のRanklの発現誘導も認められなかった。M-CSF, RANKL存在下で, Pdk4 KOマウスの骨髄由来単核球/マクロファージ系細胞(BMMs)の破骨細胞分化は抑制されていた。Pdk4 KOマウスの骨芽細胞と野生型マウスのBMMsとの共培養でも,破骨細胞分化が阻害された。逆にPdk4発現ベクターの導入は破骨細胞分化を促進させた。また、Pdk4ノックアウトマウスの骨芽細胞では、Ranklのプロモーター活性が低下しており、Pdk4発現ベクターの導入はそれを亢進させた。したがって、Pdk4は、破骨細胞形成を促すことによって、非荷重時の骨量低下に重要な役割を果たすことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] OBIF, an osteoblast induction factor, plays an essential role in bone formation in association with osteoblastogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuhashi K, Kanamoto T, Ito M, Moriishi T, Muranishi Y, Omori Y, Terada K, Komori T, Furukawa T
  • 雑誌名: Development, growth and differentiation
  • NAID: 10031136918
  • 査読あり
• [雑誌論文] SP7 inhibits osteoblast differentiation at a late stage in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida CA, Komori H, Maruyama Z, Miyazaki T, Kawasaki K, Furuichi T, Fukuyama R, Mori M, Yamana K, Nakamura K, Liu W, Toyosawa S, Moriishi T, Kawaguchi H, Takada K, Komori T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7巻
  • NAID: 120006985432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyruvate dehydrogenase kinase 4 induces bone loss at unloading by promoting osteoclastogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Liu W, Masuyama R, Fukuyama R, Ito M, Zhang Q, Komori H, Murakami T, Moriishi T, Miyazaki T, Kitazawa R, Yoshida CA, Kawai Y, Izumi S, Komori T
  • 雑誌名: Bone 巻: 50巻 ページ: 409-419
  • 査読あり
• [雑誌論文] OBIF, an osteoblast induction factor, plays an essential role in bone formation in association with osteoblastogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuhashi K
  • 雑誌名: Development, growth and differentiation 巻: 54 号: 4 ページ: 474-480
  • DOI: 10.1111/j.1440-169x.2012.01333.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] SP7 inhibits osteoblast differentiation at a late stage in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida CA
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7巻
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of bcl2 in osteoblasts inhibits osteoblast differentiation and induces osteocyte apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Moriishi T, Maruyama Z, Fukuyama R, Ito M, Miyazaki T, Kitaura H, Ohnishi H, Furuichi T, Kawai Y, Masuyama R, Komori H, Takada K, Kawaguchi H, Komori T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6巻
  • NAID: 120006985216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early onset of Runx2 expression caused craniosynostosis, ectopic bone formation, and limb defects (2011)
  • 著者名/発表者名: Maeno T, Moriishi T, Yoshida CA, Komori H, Kanatani N, Izumi S, Takaoka K, Komori T
  • 雑誌名: Bone 巻: 49巻 ページ: 673-682
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative morphology of the osteocyte lacunocanalicular system in various vertebrates (2011)
  • 著者名/発表者名: Cao L, Moriishi T, Miyazaki T, Iimura T, Hamagaki M, Nakane A, Tamamura Y, Komori T, Yamaguchi A
  • 雑誌名: Journal of bone and mineral metabolism 巻: 29巻 ページ: 662-670
  • NAID: 10030895041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Tcf7 by Runx2 in chondrocyte maturation and proliferation (2011)
  • 著者名/発表者名: Mikasa M, Rokutanda S, Komori H, Ito K, Tsang YS, Date Y, Yoshida CA, Komori T
  • 雑誌名: Journal of bone and mineral metabolism 巻: 29巻 ページ: 291-299
  • NAID: 10029024664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of bcl2 in osteoblasts inhibits osteoblast differentiation and induces osteocyte apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Moriishi T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6巻
  • NAID: 120006985216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyruvate dehydrogenase kinase 4 induces bone loss at unloading by promoting osteoclastogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Wang Y
  • 雑誌名: Bone 巻: 50巻 ページ: 409-419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling networks in RUNX2-dependent bone development. (2011)
  • 著者名/発表者名: Komori T
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 112 ページ: 750-755
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parathyroid Hormone-responsive Smad3-related Factor, Tmem119, Promotes Osteoblast Differentiation and Interacts with the Bone Morphogenetic Protein-Runx2 Pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hisa I
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 286 ページ: 9787-9796
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Notch1 signaling by Runx2 during osteoblast differentiation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ann EJ
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: 26 ページ: 317-330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Tcf7 by Runx2 in chondrocyte maturation and proliferation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mikasa M
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of osteoblast differentiation by runx2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komori T
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 658 ページ: 43-49
• [学会発表] Regulation of bone mass at unloaded condition by osteocyte network (2011)
  • 著者名/発表者名: 小守壽文
  • 学会等名: 1st Bio-rheumatology international congress
  • 発表場所: ヒルトン東京ベイ
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] PDK4は骨粗鬆症の破骨細胞分化を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 王宇英
  • 学会等名: 第53回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 長良川国際会議場
  • 年月日: 2011-10-02
• [学会発表] Regulation of osteoblast differentiation and bone angiogenesis by RUNX2 and SP7. (2010)
  • 著者名/発表者名: 小守壽文
  • 学会等名: 第17回国際RUNXワークショップ
  • 発表場所: オリエンタルホテル広島(広島県)
• [学会発表] 骨芽細胞分化と血管新生 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小守壽文
  • 学会等名: 第28回骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
• [学会発表] 骨芽細胞分化における抗アポトーシス分子Bcl-2の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 森右武史
  • 学会等名: 第28回骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
• [学会発表] Runx2 and FGF Signaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: 小守壽文
  • 学会等名: 第58回国際歯科研究学会日本部会(JADR)総会・学術大会
  • 発表場所: 九州歯科大学キャンパス(福岡県)
• [産業財産権] 荷重感知遺伝子 (2011)
  • 発明者名: 小守壽文
  • 権利者名: 長崎大学
  • 産業財産権番号: 2011-138935
  • 出願年月日: 2011-06-22