食後高血糖によるエピジェネティック制御機構と代謝性疾患発症との関連

• 研究課題/領域番号: 22680054
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 食生活学
• 研究機関: 山梨大学 (2011-2013); 静岡県立大学 (2010)
• 研究代表者: 望月 和樹 山梨大学, 医学工学総合研究部, 准教授 (80423838)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 24,960千円 (直接経費: 19,200千円、間接経費: 5,760千円); 2013年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2012年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2011年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円); 2010年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: エピゲノム / 転写伸長 / Brd4 / 糖応答遺伝子 / 食習慣 / インスリン抵抗性 / FABP4 / 肥満 / 糖尿病 / Brd4ヘテロ欠損マウス / 脂肪細胞 / 小腸 / 食後高血糖 / 代謝性疾患 / エピジェネティックメモリー / Brd4-P-TEFb / p32

研究概要

糖質摂取の情報がヒストン蛋白質上の化学修飾として刻印され、その刻印をリードし転写量を増大させる新規エピゲノム制御因子Brd4タンパク質を見いだした。具体的にはBrd4は脂肪細胞におけるインスリン感受性遺伝子や小腸糖消化吸収関連遺伝子などの糖応答遺伝子の転写領域のアセチル化ヒストンに結合し、転写伸長因子（P-TEFb）を活性化させることにより転写伸長反応を促進することを明らかにした。さらに、Brd4の発現増大は肥満・インスリン抵抗性を誘導するとともに、Brd4の標的であるタンパク質（ALBP, ALT）の血中量は、肥満・インスリン抵抗性のバイオマーカーとして有用であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Re-feeding rats a high-sucrose diet after 3 days of starvation enhances histone H3 acetylation in transcribed region and expression of jejunal GLUT5 gene (2014)
  • 著者名/発表者名: Honma K, Masuda Y, Mochizuki K, and Goda T
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin Resistance in SHR/NDmc-cp Rats Correlates with Enlarged Perivascular Adipocytes and Endothelial Cell Dysfunction in Skeletal Muscle (2014)
  • 著者名/発表者名: Hariya N, Mochizuki K, Inoue S, Morioka K, Shimada M, Okuda T, Goda T
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol 巻: 60(1) ページ: 52-9
  • NAID: 130003393765
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resistant starch improves insulin resistance and reduces adipose tissue weight and CD11c expression in rat OLETF adipose tissue (2014)
  • 著者名/発表者名: Harazaki T, Inoue S, Imai C, Mochizuki K, Goda T
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 30(5) ページ: 590-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone code of genes induced by co-treatment with a glucocorticoid hormone agonist and a p44/42 MAPK inhibitor in human small intestinal Caco-2 cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Inamochi Y, Mochizuki K, Goda T
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1840(1) ページ: 693-700
  • 査読あり
• [雑誌論文] nsulin Resistance in SHR/NDmc-cp Rats Correlates with Enlarged Perivascular Adipocytes and Endothelial Cell Dysfunction in Skeletal Muscle. (2014)
  • 著者名/発表者名: 1. Hariya N, Mochizuki K, Inoue S, Morioka K, Shimada M, Okuda T, Goda T.
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 巻: 60(1) ページ: 52-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resistant starch improves insulin resistance and reduces adipose tissue weight and CD11c expression in rat OLETF adipose tissue. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harazaki T, Inoue S, Imai C, Mochizuki K, Goda T.
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 30(5) 号: 5 ページ: 590-595
  • DOI: 10.1016/j.nut.2013.10.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cotreatment with the α-glucosidase inhibitor miglitol and DPP-4 inhibitor sitagliptin improves glycemic control and reduces the expressions of CVD risk factors in type 2 diabetic Japanese patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imai C, Saito M, Mochizuki K, Fuchigami M, Goda T, Osonoi T.
  • 雑誌名: Metabolism. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Self-reported faster eating associated with higher ALT activity in middle-aged, apparently healthy Japanese women. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki K, Hariya N, Miyauchi R, Misaki Y, Ichikawa Y, Goda T.
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 30(1) ページ: 69-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Self-reported faster eating is positively associated with accumulation of visceral fat in middle-aged apparently healthy Japanese men. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki K, Yamada M, Miyauchi R, Misaki Y, Kasezawa N, Tohyama K, Goda T.
  • 雑誌名: Eur J Nutr. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fructose force-feeding induces histone H3 and H4 acetylation at their lysine residues around the Slc2a5 gene and induces its expression in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Honma K, Mochizuki K, and Goda T
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation of histone H3 at lysine 4 and expression of the maltase-glucoamylase gene are reduced by dietary resistant starch (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Mochizuki K., Goda T
  • 雑誌名: J Nutr Biochem 巻: 24(3) ページ: 606-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary supplementation with a low dose of (-)-epigallocatechin-3-gallate reduces pro-inflammatory responses in peripheral leukocytes of non-obese type 2 diabetic GK rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Y, Suzuki T, Mochizuki K, Goda T.
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 巻: 59(6) ページ: 541-547
  • NAID: 130003393751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating interleukin-1β concentrations are independently-positively associated with γ-glutamyltransferase activity within the normal range in middle-aged apparently healthy Japanese women. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki J, Mochizuki K, Miyauchi R, Ichikawa Y, Goda T.
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 巻: 59(6) ページ: 526-532
  • NAID: 130003393749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma sE-selectin level is positively correlated with neutrophil count and diastolic blood pressure in Japanese men. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki K, Inoue S, Miyauchi R, Misaki Y, Shimada M, Kasezawa N, Tohyama K, Goda T.
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 巻: 59(5) ページ: 447-53
  • NAID: 130003393738
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary supplementation with (-)-epigallocatechin-3-gallate reduces inflammatory response in adipose tissue of non-obese type 2 diabetic Goto-Kakizaki (GK) rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Y, Suzuki T, Mochizuki K, Goda T.
  • 雑誌名: J Agric Food Chem. 巻: 61(47) ページ: 11410-11417
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of postprandial hyperglycemia by either an insulin-dependent or -independent drug reduces the expression of genes related to inflammation in peripheral leukocytes of OLETF rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai C, Harazaki T, Inoue S, Mochizuki K, Goda T.
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem. 巻: 77(11) ページ: 2305-2308
  • NAID: 130003381925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fructose force-feeding induces histone H3 and H4 acetylation at their lysine residues around the Slc2a5 gene and induces its expression in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Honma K, Mochizuki K, and Goda T.
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem. 巻: 77(11) ページ: 2188-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone code of genes induced by co-treatment with a glucocorticoid hormone agonist and a p44/42 MAPK inhibitor in human small intestinal Caco-2 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Inamochi Y, Mochizuki K, Goda T
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. 巻: 1840(1) 号: 1 ページ: 693-700
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.10.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation of histone H3 at lysine 4 and expression of the maltase-glucoamylase gene are reduced by dietary resistant starch. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Mochizuki K, Goda T.
  • 雑誌名: J Nutr Biochem. 巻: 24(3) 号: 3 ページ: 606-12
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2012.03.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Principal component 1 score calculated from metabolic syndrome diagnostic parameters is a possible marker for the development of metabolic syndrome in middle-aged Japanese men without treatment for metabolic diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki K, Miyauchi R, Misaki Y, Ichikawa Y, Goda T.
  • 雑誌名: Eur. J. Nutr. 巻: 52(1) 号: 1 ページ: 67-74
  • DOI: 10.1007/s00394-011-0287-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of the BCMO1 gene during the suckling-weaning transition in rats is associated with histone H3 K4 methylation and subsequent coactivator binding and histone H3 acetylation to the gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki, H., Mochizuki K, , Suruga, K., Igarashi, M., Takase, S., Goda, T
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 巻: 58(5) ページ: 319-26
  • NAID: 130003368123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trimethylation of histone H3K4 is associated with the induction of fructose-inducible genes in rat jejunum (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga, Y., Mochizuki, K., Goda, T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 419(4) ページ: 605-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of the BCMO1 gene during the suckling-weaning transition in rats is associated with histone H3 K4 methylation and subsequent coactivator binding and histone H3 acetylation to the gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki, H, Mochizuki, K., Suruga, K., Igarashi, M., Takase, S., Goda, T
  • 雑誌名: J. Nutr. Sci. Vitaminol. 巻: 58(5) ページ: 319-26
  • NAID: 130003368123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trimethylation of histone H3K4 is associated with the induction of fructose-inducible genes in rat jejunum. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga, Y., Mochizuki, K., Goda, T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 19(4) 号: 4 ページ: 605-11
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.02.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with the α-glucosidase inhibitor miglitol from the preonset stage in Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats improves glycemic control and reduces the expression of inflammatory cytokine genes in peripheral leukocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki, K., Fukaya, N., Tanaka, Y., Fuchigami, M., Goda, T
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 60(11) ページ: 1560-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clock genes regulate the feeding schedule-dependent diurnal rhythm changes in hexose transporter gene expressions through the binding of BMAL1 to the promoter/enhancer and transcribed regions (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwashina, I., Mochizuki, K., Inamochi, Y., Goda, T
  • 雑誌名: J. Nutr. Biochem 巻: 22(4) ページ: 334-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Jejunal induction of SI and SGLT1 genes in rats by high-starch/low-fat diet is associated with histone acetylation and binding of GCN5 on the genes (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue, S., Mochizuki, K., Goda, T
  • 雑誌名: J. Nutr. Sci. Vitaminol 巻: 57(2) ページ: 162-9
  • NAID: 10030028908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feeding rats dietary resistant starch reduces both the binding of ChREBP and the acetylation of histones on the Thrsp Gene in the Jejunum (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimada, M., Mochizuki, K., Goda, T
  • 雑誌名: J. Agric. Food. Chem 巻: 59(4) ページ: 1464-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo evidence of enhanced di-methylation of histone H3 K4 on upregulated genes in adipose tissue of diabetic db/db mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, S., Goda, T., Mochizuki, K
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 404(1) ページ: 223-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diet-induced epigenetic regulation in vivo of the intestinal fructose transporter GLUT5 during development of rat small intestine. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Douard, V., Mochizuki, K., Goda, T., Ferraris, R.
  • 雑誌名: Biochem J. 巻: 435 ページ: 43-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Jejunal induction of SI and SGLT1 genes in rats by high-starch/low-fat diet is associated with histone acetylation and binding of GCN5 on the genes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue, S., Mochizuki, K., Goda, T.
  • 雑誌名: J.Nutr.Sci.Vitaminol. 巻: (印刷中)
  • NAID: 10030028908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feeding rats dietary resistant starch reduces both the binding of ChREBP and the acetylation of histones on the Thrsp Gene in the Jejunum. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimada, M., Mochizuki, K., Goda, T.
  • 雑誌名: J.Nutr.Sci.Vitaminol. 巻: 59 ページ: 1464-1469
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo evidence of enhanced di-methylation of histone H3 K4 on upregulated genes in adipose tissue of diabetic db/db mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, S., Goda, T., Mochizuki, K
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 404 ページ: 223-227
  • 査読あり
• [雑誌論文] The regulation of jejunal induction of the maltase-glucoamylase gene by a high starch/low fat-diet in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki, K., Honma, K., Shimada, M., Goda, T.
  • 雑誌名: Mol.Nutr.Food Res. 巻: 54(10) ページ: 1445-1451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone H3 methylation at lysine 4 on the SLC2A5 gene in intestinal Caco-2 cells is involved in SLC2A5 expression. (2010)
  • 著者名/発表者名: Inamochi, Y., Mochizuki, K., Osaki, A., Ishii, T., Nakayama, T., Goda, T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 392(1) ページ: 16-21
  • 査読あり
• [学会発表] 栄養とエピゲノム (2013)
  • 著者名/発表者名: 望月和樹
  • 学会等名: 第67回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] 栄養による遺伝子のエピジェネティクス変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 望月和樹
  • 学会等名: 第2回DOHaD 研究会
• [学会発表] 小腸における栄養シグナルにおけるブロモドメインタンパク質の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 望月和樹, 本間一江, 合田敏尚
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
• [学会発表] 栄養とエピゲノム (2013)
  • 著者名/発表者名: 望月和樹
  • 学会等名: 第67 回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 名古屋大学（名古屋）
  • 招待講演
• [学会発表] 小腸における栄養シグナルにおけるブロモドメインタンパク質の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 望月和樹、本間一江、合田敏尚
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 招待講演
• [学会発表] エピゲノム制御因子Brd4 による脂肪細胞における脂肪蓄積の制御と出生後の発育との関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田真実、望月和樹、合田敏尚
  • 学会等名: 第2回日本DOHaD研究会
  • 発表場所: 厚生労働省戸山研究庁舎 （東京）
• [学会発表] 骨格筋における異所性脂肪細胞の特徴とインスリン抵抗性との関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 針谷 夏代、合田 敏尚、望月 和樹
  • 学会等名: 第67 回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 名古屋大学（名古屋）
• [学会発表] ラットにおける離乳期の食事制限が成熟後の糖・脂質代謝に与える影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 望月和樹、池田美沙、合田敏尚
  • 学会等名: 日本農芸化学会2013年度大会
  • 発表場所: 東北大学（仙台）
• [学会発表] 脂肪細胞における脂肪蓄積におよぼすブロモドメインたんぱく質Brd4役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田 真実、望月 和樹、合田 敏尚
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡）
• [学会発表] マウス脂肪組織における時計遺伝子の発現リズムの高脂肪・高スクロース食摂取による低下 (2012)
  • 著者名/発表者名: 彦坂真希、望月和樹、合田 敏尚
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡）
• [学会発表] 多能性骨格筋幹細胞Hu5/E18の脂肪細胞への分化における転写因子FOXO1の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 針谷 夏代、合田 敏尚、望月 和樹
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡）
• [学会発表] 小腸様細胞株Caco-2における分化関連遺伝子のヒストンコードによる発現誘導機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 稲用裕子, 望月和樹, 合田敏尚
  • 学会等名: Biochemistry and Molecular biology2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] フルクトース摂取時に増大する小腸糖質輸送担体GLUT5遺伝子発現のヒストンテールの翻訳後修飾を介した調節 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉永祐美子, 望月和樹, 合田敏尚
  • 学会等名: 第64回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] 糖質摂取時に増大する小腸糖質消化吸収関連遺伝子発現のヒストンテール翻訳後修飾を介した調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 井上聖哉, 望月和樹, 合田敏尚
  • 学会等名: 第64回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] 糖質の量ならびに質がマルターゼ・グルコアミラーゼ遺伝子上のヒストン翻訳後修飾に及ぼす影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 島田昌也, 望月和樹, 本間一江, 合田敏尚
  • 学会等名: 第64回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] 小腸様細胞株Caco-2の分化に伴うGLUT5遺伝子発現増大におけるヒストンH3K4のメチル化の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 稲用裕子, 望月和樹, 大崎愛弓, 合田敏尚
  • 学会等名: 第64回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 米子
• [学会発表] ヒストンコードとmRNA伸長因子を介した小腸消化吸収関連遺伝子発現の日内リズム発振機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山内浩之, 望月和樹, 合田敏尚
  • 学会等名: 第64回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] ヒストンテール翻訳後修飾を介した小腸消化吸収遺伝子の転写制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 井上聖哉, 望月和樹, 合田敏尚
  • 学会等名: 第4回日本エピジェネティック研究会
  • 発表場所: 米子
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.fp.yamanashi.ac.jp/fdn/