幹細胞の多様化機構の分子基盤の解明および均一分化方法の開発

• 研究課題/領域番号: 22687017
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 発生生物学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小林 妙子 京都大学, ウイルス研究所, 助教 (40402804)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 25,610千円 (直接経費: 19,700千円、間接経費: 5,910千円); 2013年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2012年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2011年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円); 2010年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
• キーワード: Hes1 / オシレーション / 幹細胞分化 / ES細胞 / 転写因子 / 翻訳後修飾 / ユビキチン化 / 不均一性

研究概要

我々は、抑制型の転写因子Hes1がES細胞内で周期的に発現振動（オシレーション）し、マウスES細胞分化のタイミングや運命決定に寄与している事を見いだしてきた。本研究課題により、１，Hes1の発現レベルが高く、Hes1がオシレーションしていないマウスES細胞では、Notchシグナルが抑制され、中胚葉分化が昂進する事、２，ヒトES細胞、iPS細胞においても、マウスES細胞と同様に、Hes1の発現レベルの低下によって神経分化が昂進する事、３，Hes1タンパク質を安定化する脱ユビキチン化酵素を同定し、その脱ユビキチン化酵素がHes1の安定化を介して幹細胞の神経分化を制御すること、を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Expression dynamics and functions of Hes genes in development and diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子, 影山龍一郎
  • 雑誌名: Cur. Top. Dev. Biol 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel and robust transplantation reveals the acquisition of polarized processes by cortical cells derived from mouse and human pluripotent stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagashima F, Suzuki IK, Shitamukai A, Sakaguchi H, Iwashita M, Kobayashi T, Tone S, Toida K, Vanderhaeghen P, Kosodo Y
  • 雑誌名: Stem Cells Dev 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The roles and mechanism of ultradian oscillatory expression of the mouse Hes genes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harima Y, Imayoshi I, Shimojo H, Kobayashi T, Kageyama R.
  • 雑誌名: Semin Cell Dev Biol. 巻: 34 ページ: 85-90
  • DOI: 10.1016/j.semcdb.2014.04.038
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression dynamics and functions of Hes genes in development and diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kobayashi and Ryoichiro Kageyama
  • 雑誌名: Current Topics in Developmental Biology 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel and Robust Transplantation Reveals the Acquisition of Polarized Processes by Cortical Cells Derived from Mouse and Human Pluripotent Stem Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fumiaki Nagashima, Ikuo K. Suzuki, Atsunori Shitamukai, Haruko Sakaguchi, Misato Iwashita, Taeko Kobayashi, Shigenobu Tone, Kazunori Toida, Pierre Vanderhaeghen, and Yoichi Kosodo
  • 雑誌名: Stem Cells and Development 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of Hes genes in intestinaldevelopment, homeostasis and tumorformation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueo T, Imayoshi T, Kobayashi T, OhtsukaT, Seno H, Nakae H, Chiba T, Kageyama R
  • 雑誌名: Development 巻: 139 号: 6 ページ: 1071-1082
  • DOI: 10.1242/dev.069070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hes1 oscillations contribute to heterogeneous differentiation responses in embryonic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子, 影山龍一郎
  • 雑誌名: Genes 巻: Vol.2 ページ: 219-228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hes1 oscillations contribute to heterogeneous differentiation responses in embryonic stem cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子、影山龍一郎
  • 雑誌名: Genes 巻: 2 ページ: 219-228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hesl regulates embryonic stem cell differentiation by suppressing Notch signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T. and Kageyama, R.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 15 号: 7 ページ: 689-698
  • DOI: 10.1111/j.1365-2443.2010.01413.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultradian oscillations in Notch signaling regulate dynamic biological events (2010)
  • 著者名/発表者名: 影山龍一郎, 丹羽康隆, 下條博美, 小林妙子, 大塚俊之
  • 雑誌名: Curr. Top. Dev. Biol 巻: Vol.92 ページ: 311-331
  • DOI: 10.1016/s0070-2153(10)92010-3
  • ISBN: 9780123809148
  • 査読あり
• [雑誌論文] 幹細胞分化の運命決定に寄与するリズム現象 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子, 影山龍一郎
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: Vol.235 ページ: 953-954
  • URL: http://www.ishiyaku.co.jp/magazines/ayumi/AyumiBookDetailNew.aspx?BC=923509
• [雑誌論文] Hes1 regulates embryonic stem cell differentiation by suppressing Notch signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子、影山龍一郎
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 15 ページ: 689-698
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultradian oscillations in Notch signaling regulate dynamic biological events. (2010)
  • 著者名/発表者名: 影山龍一郎、丹羽康隆、下條博美、小林妙子、大塚俊之
  • 雑誌名: Curr.Top.Dev.Biol. 巻: 92 ページ: 311-331
  • 査読あり
• [雑誌論文] 幹細胞分化の運命決定に寄与するリズム現象 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子、影山龍一郎
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 235 ページ: 953-954
• [学会発表] 転写因子Hes1の発現振動によるES細胞の分化調節機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: 第18回日本時間生物学会シンポジウム「哺乳類の時計と振動原理」
  • 発表場所: 名古屋大学野依記念学術交流会館
  • 年月日: 2011-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子Hes1の発現振動によるES細胞の分化調節機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: 第18回日本時間生物学会シンポジウム「哺乳類の時計と振動原理」
  • 発表場所: 名古屋大学野依記念学術交流会館(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-25
• [学会発表] 転写因子Hes1の発現振動によるES細胞の分化調節機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: 第8回「生物数学の理論とその応用」Theory of Biomathematics and Its Applications VIIIミニシンポジウム「リズムと生物学」
  • 発表場所: 京都大学数理解析研究所
  • 年月日: 2011-11-17
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子Hes1の発現振動によるES細胞の分化調節機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: 第8回「生物数学の理論とその応用」Theory of Biomathematics and Its Applications VIIIミニシンポジウム「リズムと生物学」
  • 発表場所: 京都大学数理解析研究所(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-17
• [学会発表] 幹細胞について (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: 臨床検査部会講演会(京都私立病院協会主催)
  • 発表場所: COCON烏丸8階京都私立病院協会会議室
  • 年月日: 2011-02-03
  • 招待講演
• [学会発表] 幹細胞について (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: 臨床検査部会講演会(京都私立病院協会主催)
  • 発表場所: COCON烏丸8階 京都私立病院協会会議室(招待講演)
  • 年月日: 2011-02-03
• [学会発表] 振動遺伝子Hes1によるES細胞の分化調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: 理研シンポジウム「細胞システムの動態と論理II」
  • 発表場所: 独立行政法人理化学研究所・和光
  • 招待講演
• [学会発表] The cyclic gene Hes1 contribute s to diverse differentiation responses of mo use embryonic stem (ES) cells by regulating Notch signaling activation (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: 第49回日本生体医工学会大会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター
  • 招待講演
• [学会発表] 振動遺伝子Hes1はNotchシグナル制御を介してES細胞の多様な分化応答に寄与する (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: Neuro 2010 (第33回日本神経科学大会・第53回日本神経科学会大会・第20回日本神経回路学会大会)
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
• [学会発表] Hes1 contributes to diverse diffe rentiation responses of ES cells by regulatin g Notch signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: "TheNotchMeeting_2010" - Notch & Stem Cells 2010
  • 発表場所: Athens, Greece
• [学会発表] 転写因子Hes1の発現振動によるES細胞の分化調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: 定量生物学の会第3回年会
  • 発表場所: 東京大学生産技術研究所
  • 招待講演
• [学会発表] Hes1はNotchシグナルを抑制してES細胞の分化を制御する (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] 振動遺伝子Hes1によるES細胞の分化調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: 理研シンポジウム「細胞システムの動態と論理 II」
  • 発表場所: 独立行政法人理化学研究所・和光(招待講演)
• [学会発表] The cyclic gene Hes1 contributes to diverse differentiation responses of mouse embryonic stem (ES) cells by regulating Notch signaling activation. (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: 第49回日本生体医工学会大会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター(招待講演)
• [学会発表] 振動遺伝子Hes1はNotchシグナル制御を介してES細胞の多様な分化応答に寄与する。(The cyclic gene Hes1 contributes to diverse differentiation responses of mouse embryonic stem (ES) cells by regulating Notch signaling activation.) (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: Neuro 2010(第33回日本神経科学大会・第53回日本神経科学会大会・第20回日本神経回路学会大会)
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
• [学会発表] Hes1 contributes to diverse differentiation responses of ES cells by regulating Notch signaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: "TheNotchMeeting_2010"-Notch & Stem Cells 2010
  • 発表場所: Athens, Greece
• [学会発表] 転写因子Hes1の発現振動によるES細胞の分化調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: 定量生物学の会 第3回年会
  • 発表場所: 東京大学生産技術研究所 コンベンションホール(招待講演)
• [学会発表] Hes1はNotchシグナルを抑制してES細胞の分化を制御する。(Hes1 regulates embryonic stem cell differentiation by suppressing Notch signaling) (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [図書] 脳科学辞典 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林妙子
  • 出版者: Hes ファミリー
  • URL: http://bsd.neuroinf.jp/wiki/Hes
• [図書] Hesファミリー (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林 妙子
  • 出版者: 脳科学辞典
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/Kageyama/research_stemcell.html
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/about/y2009/kageyama200908.html
• [備考] アウトリーチ活動サイエンスカフェ, 第15回 iCeMS(京都大学物質-細胞統合システム拠点)カフェ「リズムにのる細胞」
  • URL: http://www.icems.kyoto-u.ac.jp/j/rsch/scg/2013/08/21-cafe15report.html
• [備考] 研究内容ー幹細胞分化調節
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/Kageyama/research_stemcell.html
• [備考] 京都大学ウイルス研究所 研究トピックス
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/about/y2009/kageyama200908.html
• [備考] 京都大学ウイルス研究所 増殖制御学
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/Kageyama/index.html
• [備考]
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/about/y2009/kageyama200908.html
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/Kageyama/research_stemcell.html
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/about/y2009/kageyama200908.html
• [産業財産権] 多能性幹細胞からの神経細胞の分化誘導方法 (2010)
  • 発明者名: 小林妙子、影山龍一郎
  • 権利者名: 京都大学
  • 出願年月日: 2010-07-15
  • 外国