記憶ヘルパーT 細胞の生体内における役割の解明

• 研究課題/領域番号: 22689014
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 常世田 好司 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (20362402)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 21,840千円 (直接経費: 16,800千円、間接経費: 5,040千円); 2012年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2011年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2010年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: 免疫記憶 / ヘルパーT細胞 / 骨髄 / 二次免疫反応 / 抗原提示細胞 / 自己免疫 / CD69 / プラズマ細胞

研究概要

研究成果の概要(和文):われわれは、記憶ヘルパーT細胞が骨髄中で休止状態にもかかわらず、活性化マーカーCD69分子を発現していることに注目し、当研究室で作製したCD69遺伝子欠損マウスを解析することで、エフェクターヘルパーT細胞が骨髄へ移動する際にCD69分子が重要な働きを持つことを明らかにしてきた。またこの骨髄への移動に際して、接着分子インテグリンの1つであるCD49bも重要な働きを持つことを、CD49b遺伝子欠損マウスを用いて解析した(現在投稿中)。これらの更なる解析により、脾臓やリンパ節で分化したエフェクターヘルパーT細胞の一部がCD49bとCD69を共発現し、それらが選択的に2段階で骨髄へ侵入することを明らかにした。
さらに、骨髄の記憶ヘルパーT 細胞のみを欠損したCD69 遺伝子欠損マウスの液性免疫反応を評価したところ、免疫早期の抗体価や脾臓におけるプラズマ細胞数には差がないにもかかわらず、高親和性抗体価や骨髄におけるプラズマ細胞数には著しい欠損が見られた。更なる解析により、この原因は、骨髄の記憶ヘルパーT 細胞が脾臓などで分化したプラズマ細胞の骨髄へのホーミングを直接調節していることによるものと考えられた。この調節は、抗原依存的であり、TCR/MHC を介したT 細胞-B 細胞相互作用であることが示唆された。CD69 遺伝子欠損マウスでは、濾胞ヘルパーT 細胞や胚中心B 細胞、胚中心の形成は正常に見られることより、今まで知られていない液性免疫における胚中心反応以降でのヘルパーT 細胞の役割を明らかにすることができた。この調節に関わる分子を現在同定しており、更なる解明に繋げていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Type II membrane protein CD69 regulates the formation of resting T-helper memory (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinoda, K., Tokoyoda, K., Hanazawa, A., Hayashizaki, K., Zehentmeier, S., Hosokawa, H., Iwamura, C, Koseki, H., Tumes, D.J., Radbruch, A., Nakayama T.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: (in press) 号: 19 ページ: 7409-7414
  • DOI: 10.1073/pnas.1118539109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signals controlling rest and reactivation of T helper memory lymphocytes in bone marrow. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokoyoda, K., Radbruch, A.
  • 雑誌名: Cell. Mol. Life Sci. 巻: 69 号: 10 ページ: 1609-1613
  • DOI: 10.1007/s00018-012-0969-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eomesodermin controls interleukin-5 production in memory T helper 2 cells through inhibition of activity of the transcription factor GATA3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y., Iwamura, C., Kuwahara, M., Suzuki, A., Sugaya, K., Tumes, J. D., Tokoyoda, K. Hosokawa, H., Yamashita, M. Nakayama, T
  • 雑誌名: Immunity 巻: 35 号: 5 ページ: 733-745
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2011.08.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-22 attenuates IL-25 production by lung epithelial cells and inhibits antigen-induced eosinophilic airway inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Hirose, K., Kawashima, S., Niwa, Y., Wakashin, H., Iwata, A., Tokoyoda, K., Renauld, J.-C., Iwamoto, I. and Nakayama, T., Nakajima, H.
  • 雑誌名: J. Allergy Ciln. Immunol 巻: 128 ページ: 1067-1076
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-22 attenuates IL-25 production by lung epithelial cells and inhibits antigen-induced eosinophilic airway inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Hirose, K., Kawashima, S., Niwa, Y., Wakashin, H., Iwata, A., Tokoyoda, K., Renauland Nakad, J.-C., Iwamoto, I., Nakayama, T. Nakajima, H
  • 雑誌名: J. Allergy Ciln. Immunol 巻: 128 号: 5 ページ: 1067-1076
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2011.06.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistence of effector memory Th1 cells is regulated by the homeobox protein Hopx (2010)
  • 著者名/発表者名: Albrecht, I., Niesner, U., Janke, M., Menning, A., Loddenkemper, C., Kuhl, A.A., Lepenies, I., Lexberg, M.H., Westendorf, K., Hradilkova, K., Grun, J., Hamann, A., Epstein, J.A., Chang, H.D., Tokoyoda, K. and Radbruch, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol 巻: 40 号: 11 ページ: 2993-3006
  • DOI: 10.1002/eji.201040936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistence of effector memory Th1 cells is regulated by Hopx. (2010)
  • 著者名/発表者名: Albrecht, I
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 40 ページ: 2993-3006
  • 査読あり
• [学会発表] CD69 regulates the formation of resting T-helper memory. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinoda, K., Tokoyoda, K., Hanazawa, A., Hayashizaki, K., Hosokawa, H., Iwamura, C., Koseki, H., Tumes, D., Radbruch, A., Nakayama, T.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-12-06
• [学会発表] CD69 regulates the formation of resting T-helper memory. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinoda, K., Tokoyoda, K., Hanazawa, A., Hayashizaki, K., Nakayama, T.
  • 学会等名: 34^<th> NAITO CONFERENCE on Infection, Immunity, and their control for Health.
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-10-18
• [学会発表] Generation and maintenance of memory CD4 T cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, T., Endo, Y., Kuwahara, M., Yamashita, M., Iwamura, C., Shinoda, K., Tokoyoda, K.
  • 学会等名: 34^<th> NAITO CONFERENCE on Infection, Immunity, and their control for Health.
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-10-18
• [学会発表] CD69 and CD49b regulate the establishment and maintenance of T helper cell memory (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokoyoda, K., Hanazawa, A., Shinoda, K., Radbruch, A., Nakayama, T.
  • 学会等名: 3rd European Congress of Immunology
  • 発表場所: Glasgow, Scotland.
  • 年月日: 2012-09-06
• [学会発表] CD69 and CD49b regulate the establishment and maintenance of T helper cell memory. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokoyoda, K., Hanazawa, A., Shinoda, K., Radbruch, A., Nakayama, T.
  • 学会等名: 3^<rd> European Congress of Immunology
  • 発表場所: Glasgow, Scotland
  • 年月日: 2012-09-06
• [学会発表] helper cell memory in bone marrow (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokoyoda, K. Resting T
  • 学会等名: Joint Henry Kunkel Society and IMPAM meeting (招待講演)
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2012-06-05
• [学会発表] Resting T helper cell memory in bone marrow. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokoyoda, K.
  • 学会等名: Joint Henry Kunkel Society and IMPAM meeting
  • 発表場所: Berlin, Germany(招待講演)
  • 年月日: 2012-06-05
• [学会発表] Resting T helper cell memory in bone marrow. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokoyoda, K.
  • 学会等名: 3rd International Synthetic Immunology Workshop (招待講演)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-05-18
• [学会発表] Resting T helper cell memory in bone marrow. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokoyoda, K.
  • 学会等名: 3^<rd> International Synthetic Immunology Workshop
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2012-05-18
• [学会発表] CD69 regulates the formation of resting T-helper memory (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinoda, K., Tokoyoda, K., Hanazawa, A., Hayashizaki, K., Hosokawa, H., Iwamura, C., Koseki, H., Tumes, D., Radbruch, A., and Nakayama, T.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] CD69 regulates the formation of resting T-helper memory (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinoda, K., Tokoyoda, K., Hanazawa, A., Hayashizaki, K., and Nakayama, T.
  • 学会等名: THE 34th NAITO CONFERENCE ON Infection, Immunity, and their control for Health
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] Generation and maintenance of memory CD4 T cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, T., Endo, Y., Kuwahara, M., Yamashita, M., Iwamura, C., Shinoda, K., and Tokoyoda, K.
  • 学会等名: THE 34th NAITO CONFERENCE ON Infection, Immunity, and their control for Health.(招待講演)
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] 骨髄におけるTヘルパ.記憶の成立 (2011)
  • 著者名/発表者名: 常世田好司、篠田健太、花澤麻美、林崎浩史、Andreas Radbruch、中山俊憲
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] 骨髄におけるTヘルパー記憶の成立/Establishment of T helper memory in bone marrow (2011)
  • 著者名/発表者名: Tokoyoda, K., Shinoda, K., Hanazawa, A., Hayashizaki, K., Radbruch, A., Nakayama, T.
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] 多発性筋炎マウスモデルにおける肥満細胞の役割の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 横田雅也、鈴木浩太郎、中込大樹、岩田有史、常世田好司、中山俊憲、上阪等、中島裕史
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] 多発性筋炎マウスモデルにおける肥満細胞の役割の解析/Crucial roles of mast cells in a murine model of polymyositis (2011)
  • 著者名/発表者名: 横田雅也、鈴木浩太郎、中込大樹、岩田有史、常世田好司、中山俊憲、上阪等、中島裕史
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] IL-22は気道上皮細胞によるIL-25産生を抑制し、アレルギ.性気道炎症を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋健太郎、廣瀬晃一、川島沙紀、丹羽祐輔、若新英史、岩田有史、小林芳久、常世田好司、中山俊憲、谷口正実、秋山一男
  • 学会等名: 第61回日本アレルギ. 学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] IL-22は気道上皮細胞によるIL-25産生を抑制し、アレルギー性気道炎症を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋健太郎、廣瀬晃一、川島沙紀、丹羽祐輔、若新英史、岩田有史、小林芳久、常世田好司、中山俊憲、谷口正実、秋山一男
  • 学会等名: 第61回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] 骨髄と免疫記憶 (2011)
  • 著者名/発表者名: 常世田好司
  • 学会等名: 第20回日本バイオイメージング学会学術集会(招待講演)
  • 発表場所: 北海道(千歳市)
  • 年月日: 2011-09-01
• [学会発表] 骨髄と免疫記憶 (2011)
  • 著者名/発表者名: 常世田好司
  • 学会等名: 第20回日本バイオイメージング学会学術集会
  • 発表場所: 北海道(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-01
• [学会発表] Memory CD4 T cells reside and rest in the bone marrow (2010)
  • 著者名/発表者名: 常世田好司
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会(第5回日本免疫学会研究奨励賞受賞発表)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-12-03
• [学会発表] Memory CD4 T cells reside and rest in the bone marrow. (2010)
  • 著者名/発表者名: 常世田好司
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会(第5回日本免疫学会研究奨励賞受賞発表)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-12-03