分泌された活性型ニューロプシンの隣接シナプスに与える分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 22700396
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 奈良先端科学技術大学院大学
• 研究代表者: 田村 英紀 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教 (80437516)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: Neuregulin-1 / カリクレイン / プロテオリシス / LTP / 海馬 / 神経可塑性 / 統合失調症 / 神経科学 / シナプス / 記憶・学習 / プロテアーゼ / シナプス可塑性

研究概要

中枢神経系におけるプロテアーゼシグナルは、細胞移動や神経突起の伸展、神経可塑性の調節、さらにはヒトの精神活動に関与することが明らかとなってきた。しかしながら、プロテアーゼの基質蛋白質やその切断部位の同定については極めて曖昧であり、どの系においてもその相互関係を断定するまでに至っていない。これまで、ニューロプシンが記憶形成や精神疾患に直接関与する細胞外プロテアーゼであることを明らかとしてきた。本研究では、基質蛋白質に結合する変異体ニューロプシンを用いて、ニューロプシンが直接切断する基質として統合失調症脆弱因子Neuregulin-1(NRG-1)を同定した。ニューロプシンは、NRG-1のヘパリン結合ドメインを切断除去し、それによりヘパラン硫酸プロテオグリカンに結合したNRG-1からリガンド部位(EGFドメイン)が遊離し、ErbB4受容体のリン酸化を誘導することを示した。さらに、ニューロプシン-NRG-1-ErbB4シグナルは、海馬Schaffer側枝の長期増強の制御に関わることを示した。従って、このようなシグナル系は、動物やヒトの認知機能に重要であり、その破綻が統合失調症や双極性障害などの精神疾患に関与すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Functional neuroimaging by using implantable CMOS multimodal device in freely-moving mouse. Pros (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Tamura H, Hatanaka Y, Motoyama M, Noda T, Sasagawa K, Tokuda T, Ishikawa Y, Shiosaka S and Ohta J
  • 雑誌名: IEEE BioCAS ページ: 110-113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diversity of Neuropsin(Kallikrein 8)-dependent Synaptic Associativity in the Hippocampal Pyramidal Neuron (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y, Tamura H and Shiosaka S
  • 雑誌名: J Physiol 巻: 589 ページ: 3559-3573
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional neuroimaging by using implantable CMOS multimodal device in freely-moving mouse (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Kobayashi
  • 雑誌名: Proc.IEEE BioCAS 巻: 10-12 Nov.2011 ページ: 110-113
  • DOI: 10.1109/biocas.2011.6107739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diversity of Neuropsin (Kallikrein 8)-dependent Synaptic Associativity in the Hippocampal Pyramidal Neuron (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y, Tamura H, Shiosaka S
  • 雑誌名: Journal of Physiology [London] 巻: 589 号: 14 ページ: 3559-3573
  • DOI: 10.1113/jphysiol.2011.206169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potentiometric Dye Imaging for Pheochromocytoma and Cortical Neurons with a Novel Measurement System Using an Integrated Complementary Metal-Oxide-Semiconductor Imaging Device (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Tagawa A, Noda T, Sasagawa K, Tokuda T, Hatanaka Y, Tamura H, Ishikawa Y, Shiosaka S and Ohta J
  • 雑誌名: Jpn J Appl Phys. 巻: 49 ページ: 117001-7
  • NAID: 210000069416
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism of kallikrein-related peptidase 8/neuropsin-induced hyperkeratosis in inflamed skin (2010)
  • 著者名/発表者名: Shingaki K, Matsuzaki S, Taniguchi M, Kubo T, Fujiwara T, Kanazawa S, Yamamoto A, Tamura H, Maeda T, Ooi K, Matsumoto K, Shiosaka S and Tohyama M
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 163 ページ: 466-475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potentiometric dye imaging for pheochromocytoma and cortical neurons with a novel measurement system using an integrated CMOS image device. (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Kobayashi
  • 雑誌名: Jpn J Appl Phys 巻: 49 ページ: 117001-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism of kallikrein-related peptidase 8/neuropsin-induced hyperkeratosis in inflamed skin. (2010)
  • 著者名/発表者名: K.Shingaki
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 163 ページ: 466-475
  • 査読あり
• [学会発表] ニューロプシン・ニューレグリンシステムの脳内分布と機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河田美穂、田村英紀、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第87回日本解剖学会・近畿支部学術集会
  • 発表場所: 兵庫県西宮市
  • 年月日: 2011-12-03
• [学会発表] Diversity of neuropsin-dependent synaptic assocativity (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y, Tamura H and Shiosaka S
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] Diversity of neur opsin-dependent synaptic associativity (2011)
  • 著者名/発表者名: Y.Ishikawa
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington, DC
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] Potential fluorescent imaging for on-chip cultured neurons, acute slice, and visual cortex by using an implantable imaging device (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Tamura H, Hatanaka Y, Motoyama M, Noda T, Sasagawa K, Tokuda T, Ishikawa Y, Shiosaka S and Ohta J
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] Potential fluorescent imaging for on-chip cultured neurons, acute slice, and visual cortex by using an implantable imaging device (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Kobayashi
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington, DC
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] 海馬におけるニューロプシン依存的シナプス連合性の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石川保幸、田村英紀、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 石川県多賀市
  • 年月日: 2011-09-27
• [学会発表] 海馬におけるニューロプシン依存的シナプス連合性の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石川保幸
  • 学会等名: 第54回日本神経科学会
  • 発表場所: 石川県加賀市
  • 年月日: 2011-09-27
• [学会発表] Neuropsin dependent synaptic tagging in mouse hippocampus (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y, Tamura H and Shiosaka S
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2010
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] ニューロプシン依存的シナプスタギングの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川保幸、田村英紀、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第53回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] ニューロプシン依存的シナプスタギングの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川保幸
  • 学会等名: Neuro2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] 細胞外セリンプロテアーゼニューロプシンの基質探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田村英紀、濱口晴也、石川保幸、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第53回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] 細胞外セリンプロテアーゼニューロプシンの基質探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田村英紀
  • 学会等名: Neuro2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-03
• [備考] ホームページ
  • URL: http://bsw3.naist.jp/shiosaka/
• [備考]
  • URL: http://bsw3.naist.jp/shiosaka/
• [産業財産権] ニューレグリン-1(Neuregulin-1)部分ペプチド (2011)
  • 発明者名: 田村英紀、塩坂貞夫
  • 権利者名: 奈良先端科学技術大学院大学
  • 産業財産権番号: 2011-259056
  • 出願年月日: 2011-11-28
• [産業財産権] ニューレグリン-1部分ペプチド (2011)
  • 発明者名: 田村英紀, 塩坂貞夫
  • 権利者名: 奈良先端科学技術大学院大学
  • 産業財産権番号: 2011-259056
  • 出願年月日: 2011-11-28