一酸化炭素によるメチル化シグナルを介した新しい糖代謝リモデリング機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22710222
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 山本 雄広 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (50383774)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2010年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 一酸化炭素 / メチル化 / 糖代謝 / ペントースリン酸回路 / アポトーシス

研究概要

ストレス誘導性ガスシグナルである一酸化炭素(CO)は活性酸素種に対して抗アポトーシス効果を持つことが知られていたが、機序は長らく不明であった。本研究では安定同位体標識グルコースを用いたメタボローム解析によって、CO処理細胞では解糖系へのfluxが抑制され、ペントースリン酸回路へのfluxの増加が認められた。さらにCOの標的作用分子を精査したところ、PFKのアロステリック活性化因子であるF-2, 6-BP(Fructose-2, 6-bisphosphate)の合成酵素PFKFB3のメチル化修飾がCOによって変化することで活性が阻害されることが示され、ペントースリン酸回路の活性化によって産生されたNADPHは還元型グルタチオン量の維持に働き、抗ストレス作用として機能することが明らかになった。このようにCOはPFKFB3のメチル化を介して解糖系からペントースリン酸回路への糖代謝のリモデリングに作用し、還元力を維持されることで酸化ストレスに耐性をもつようにエネルギー代謝を制御する、新しい糖代謝制御系の存在を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Carbon monoxide : Impact on remethylation and transsulfuration metabolism and its pathophysiologic implications (2012)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T, Yamamoto T, Morikawa T, Kubo A, Kajimura M and Suematsu M.
  • 雑誌名: Journal of molecular medicine 巻: Vol.90, No.3 ページ: 245-254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of glucose metabolism by CD44 contributes to antioxidant status and drug resistance in cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tamada M, Nagano O, Tateyama S, Ohmura M, Yae T, Ishimoto T, Sugihara E, Onishi N, Yamamoto T, Yanagawa H, Suematsu M, and Saya H
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: Vol.72 ページ: 1438-1448
  • 査読あり
• [雑誌論文] ガス分子による代謝システム制御機構の系統的探索と医学応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 末松誠、山本雄広、菱木貴子、加部泰明、梶村眞弓
  • 雑誌名: 実験医学 巻: Vol.30 No.2(増刊) ページ: 90-97
• [雑誌論文] Modulation of glucose metabolism by CD44 contributes to antioxidant status and drug resistance in cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Tamada, et al
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 72 号: 6 ページ: 1438-1448
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-3024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbon monoxide : Impact on remethylation and transsulfuration metabolism and its pathophysiologic implications (2012)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T, Yamamoto T, Morikawa T, Kubo A, Kajimura M, Suematsu M
  • 雑誌名: Journal of molecular medicine 巻: 90 号: 3 ページ: 245-254
  • DOI: 10.1007/s00109-012-0875-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] ガス分子による代謝システム制御機構の系統的探索と医学応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 末松誠、山本雄広、菱木貴子、加部泰明、梶村眞弓
  • 雑誌名: 実験医学(増刊) 巻: 30 ページ: 90-97
• [雑誌論文] Carbon monoxide stimulates global protein methylation via its inhibitory action on cystathionine β-synthase (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Takano N, Ishiwata K, and Suematsu M
  • 雑誌名: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 巻: Vol.48 ページ: 96-100
  • 査読あり
• [雑誌論文] ガス分子を介した代謝システム制御機構:酸素とグルコースが紡ぐ複雑系 (2011)
  • 著者名/発表者名: 末松誠、菱木貴子、久保亜紀子、大村光代、梶村眞弓、加部泰明、高野直治、山本雄広
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: Vol.30, No.1 ページ: 10-19
• [雑誌論文] Carbon monoxide stimulates global protein methylation via its inhibitory action on cystathionine β-synthase. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 巻: 48 ページ: 96-100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessing a shift of glucose biotransformation by LC-MS/MS-based metabolome analysis in carbon monoxide-exposed cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Takano N, Yamamoto T, Adachi T, and Suematsu M
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: Vol.662 ページ: 101-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interactions of Multiple Gas-Transducing Systems : Hallmarks and Uncertainties of CO, NO, and H_2S Gas Biology (2010)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M, Fukuda R, Bateman RM, Yamamoto T, and Suematsu M
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling 巻: Vol.13, No.2 ページ: 157-192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbon monoxide stimulates global protein methylation via its inhibitory action on cystathionine .BETA.-synthase (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Takano N, Ishiwata K, Suematsu M
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 48 号: 1 ページ: 96-100
  • DOI: 10.3164/jcbn.11-011FR
  • NAID: 130004879240
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessing a shift of glucose biotransformation by LC-MS/MS-based metabolome analysis in carbon monoxide-exposed cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takano N, Yamamoto T, et al.
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 662 ページ: 101-107
  • 査読あり
• [学会発表] 一酸化炭素(CO)を介したアルギニンメチル化による糖代謝リモデリング機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本雄広、高野直治、石渡恭子、菱木貴子、長畑善子、末松誠
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 一酸化炭素(CO)を介したアルギニンメチル化による糖代謝リモデリング機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本雄広、高野直治、石渡恭子、菱木貴子、長畑善子、末松誠
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 一酸化炭素(CO)による糖代謝リモデリング機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本雄広、高野直治、石渡恭子、末松誠
  • 学会等名: 第11回日本NO学会
  • 発表場所: 町田市、東京
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] 一酸化炭素(CO)による糖代謝リモデリング機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本雄広、高野直治、石渡恭子、末松誠
  • 学会等名: 第11回日本NO学会
  • 発表場所: 昭和薬科大学(東京都)
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] 一酸化炭素(CO)による糖代謝リモデリング機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本雄広、高野直治、石渡恭子、末松誠
  • 学会等名: 第83回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] 一酸化炭素(CO)による糖代謝リモデリング機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本雄広、高野直治、石渡恭子、末松誠
  • 学会等名: 第83回日本生化学会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2010-12-07
• [備考]
  • URL: http://www.gasbiology.com