過酸化脂質解毒酵素による抗癌剤耐性化機序の解明

• 研究課題/領域番号: 22790074
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 松永 俊之 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (80306274)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2012年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2011年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2010年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 癌 / 還元酵素 / 抗癌剤 / 過酸化脂質

研究概要

大腸癌HT29細胞のドキソルビシンやマイトマイシンC耐性獲得時にはAKR1B10発現量が増加した。また、それら耐性細胞を用いた数種の検討において、AKR1B10の高発現は抗癌剤に対する還元代謝能や抗酸化能等の亢進等を介して抗癌剤耐性機序に関与することが示唆された。さらに、本酵素の過剰発現はこれら抗癌剤に対する感受性を低下させ、その選択的阻害剤は感受性を高めたことから、AKR1B10は大腸癌の主要な抗癌剤耐性化因子であると予測された。

研究成果

• [雑誌論文] Modulation of activity and inhibitor sensitivity of rabbit aldose reductase-like protein (AKR1B19) by oxidized glutathione and SH-reagents (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo
  • 雑誌名: Chemico-Biological Interactions 巻: 202 号: 1-3 ページ: 146-152
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2012.11.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiological roles of aldo-keto reductases (AKR1C1 and AKR1C3) in development of cisplatin resistance in human colon cancers (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Hojo A, Yamane Y, Endo S, El-Kabbani O, Hara A
  • 雑誌名: Chem. Biol. Interact 巻: 202 号: 1-3 ページ: 234-242
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2012.09.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Human Aldose Reductase-Like Protein (AKR1B10) by α- and γ-Mangostins, Major Components of Pericarps of Mangosteen (2012)
  • 著者名/発表者名: Soda M, Endo S
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 35 号: 11 ページ: 2075-2080
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00538
  • NAID: 130001872266
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of rabbit aldose reductase-like protein with 3b-hydroxysteroid dehydrogenase activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 巻: 527 号: 1 ページ: 23-30
  • DOI: 10.1016/j.abb.2012.07.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective inhibition of human type-5 17β-hydroxysteroid dehydrogenase(AKR1C3) by bacchari n, a component of brazilian propolis (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Ayano Kanamori, Youko Otsuji, Hirok o Nagai, Krithika Sundaram, Ossama El-Kabbani, Naoki Toyooka, Shozo O hta and A kira
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 75 号: 4 ページ: 716-721
  • DOI: 10.1021/np201002x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure ofthe His269Arg mutant of the rat aldose reductase-like protein AKR1B14 complexed with NADPH (2012)
  • 著者名/発表者名: Sundaram K、Endo S、Matsunaga T、Tanaka N、Hara A、El-Kabbani O
  • 雑誌名: Acta.Crystallogr.Sect.F Struct.Biol.Cryst.Commun. 巻: 68巻 号: 4 ページ: 400-403
  • DOI: 10.1107/s1744309112008810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of cytotoxic p-quinone metabolites of tert-butylhydroquinone by human aldo-keto reductase (AKR) 1B10 (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T、Endo S、Takemura M、Soda M、Yamamura K、Tajima K、Miura T、Terada T、El-Kabbani O、Hara A
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmacokinet 巻: 27巻 ページ: 553-558
  • NAID: 130004463280
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldo-keto reductase 1B10 and its role in proliferation capacity of drug-resistant cancers (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Wada Y, Endo S, Soda M, El-Kabbani O, Hara A
  • 雑誌名: Front. Pharmacol 巻: 3 ページ: 5-11
  • DOI: 10.3389/fphar.2012.00005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, syn thesis and evaluation of caffeic ac id phenethyl ester-based inhibitors targeting a selectivity pocket in the active site of human aldo-keto reductase 1B10 (2012)
  • 著者名/発表者名: Midori Soda, Dawei Hu, Satoshi Endo, Mayuko Takemura, Jie Li, Ryogo Wa da, Syohei Ifuku, Hai-Tao Zhao, Oss ama El-Kabbani, Shozo Ohta, Keiko Y amamura, Naoki Toyooka, Akira Hara, and Toshiyuki Matsunaga
  • 雑誌名: Eur. J. Med. Chem. 巻: 48 ページ: 321-329
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2011.12.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of Cytotoxic <i>p</i>-Quinone Metabolites of <i>tert</i>-Butylhydroquinone by Human Aldo-keto Reductase (AKR) 1B10 (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T.
  • 雑誌名: Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 巻: 27 号: 5 ページ: 553-558
  • DOI: 10.2133/dmpk.DMPK-12-NT-012
  • NAID: 130004463280
  • ISSN: 1347-4367, 1880-0920
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sele ctive Inhibition of the Tumor Marker Aldo-keto Reductase Family Member 1B1 0 by Oleanolic Acid (2011)
  • 著者名/発表者名: Mayuko Takemura, Satoshi Endo, Toshiy uki Matsunaga, Midori Soda, Hai-Tao Zhao, Ossama El-Kabbani, Kazuo Tajima, Munekazu Iimuma, and Akira Hara
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 74 号: 5 ページ: 1201-1206
  • DOI: 10.1021/np200118q
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the aldo-keto reductase, AKR1B10, in mitomycin-c resistance through reactive oxygen speciesdependent mechanisms (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Yamane Y
  • 雑誌名: Anticancer Drugs 巻: 22 号: 5 ページ: 402-408
  • DOI: 10.1097/cad.0b013e3283448df0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of rat and human aldo-k eto reductases in metabolism of farne sol and geranylgeraniol (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Ch isato Ohta, Midori Soda, Ayano Kanam ori, Yukio Kitade, Satoshi Ohno, Kaz uo Tajima, Ossama El-Kabbani and Akir a Hara
  • 雑誌名: Chem. Biol. Interact. 巻: 191 号: 1-3 ページ: 261-268
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2010.12.017
  • 査読あり
• [学会発表] 肺癌細胞のシスプラチン耐性に対するアルドケト還元酵素1B10阻害剤の有用性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 友國琢允、松永俊之、北條杏季、森川嘉文、遠藤智史、原明
  • 学会等名: 平成24年度日本薬学会東海支部例会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2012-11-18
• [学会発表] ブチルヒドロキシアニソールのキノン代謝物によるオートファジー細胞死の誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西山彩子、遠藤智史、曽田翠、竹村麻祐子、藤本愛理、松永俊之、田島和男、原明
  • 学会等名: 平成24年度日本薬学会東海支部例会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2012-11-18
• [学会発表] プロポリス成分baccharinによる前立腺・乳癌治療の創薬標的AKR1C3の選択的阻害 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大辻陽子、永井寛子、金森綾野、遠藤智史、松永俊之、原明
  • 学会等名: 第76回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2012-05-26
• [学会発表] 大腸癌細胞のシスプラチン耐性獲得におけるアルドケト還元酵素の高発現の意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 北條杏季、松永俊之、山根有未、森田宏美、山口綾乃、遠藤智史、原明
  • 学会等名: 第76回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2012-05-26
• [学会発表] ウサギのアルドース還元酵素類似タンパクは3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性を示す (2012)
  • 著者名/発表者名: 熊田翔、藤本愛理、遠藤智史、松永俊之、原明、田島和男、真野純一
  • 学会等名: 第76回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2012-05-26
• [学会発表] Pathophysiological roles of aldo-keto reductases (AKR1C1 and AKR1C3) in development of cisplatin resistance in human colon cancers (2012)
  • 著者名/発表者名: MatsunagaT、HojoA、YamaneY、EndoS、El-KabbaniO、HaraA
  • 学会等名: 16th International Symposium of Enzymology and Molecular Biology of Carbonyl Metabolism
  • 発表場所: ドイツ
• [学会発表] Modulation of activity and inhibitor sensitivity of rabbit aldose reductase-like protein by oxidized glutathione and SH-reagents (2012)
  • 著者名/発表者名: EndoS、KumadaS、FujimotoA、MatsunagaT、OhnoS、ManoJ、TajimaK、El-Ka bbaniO、HaraA
  • 学会等名: 16th International Symposium of Enzymology and Molecular Biology of Carbonyl Metabolism
  • 発表場所: ドイツ
• [学会発表] Pathophysiological roles of aldo-keto reductases (AKR1C1 and AKR1C3) in development of cisplatin resistance in human colon cancers． (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T.
  • 学会等名: 16th International Symposium of Enzymology and Molecular Biology of Carbonyl Metabolism
  • 発表場所: Germany
• [学会発表] Modulation of activity and inhibitor sensitivity of rabbit aldose reductase-like protein by oxidized glutathione and SH-reagents． (2012)
  • 著者名/発表者名: Endo S.
  • 学会等名: 16th International Symposium of Enzymology and Molecular Biology of Carbonyl Metabolism
  • 発表場所: Germany
• [学会発表] 大腸癌細胞のオキサリプラチン耐性におけるカルボニル還元酵素の意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯田桂子、松永俊之、和田康弘、北條杏季、遠藤智史、原明
  • 学会等名: 平成23年度日本薬学会東海支部例会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-11-23
• [学会発表] Design, synthesis and evaluation of caffeic acid phenethyl ester-based inhibitors targeting a selectivity pocket in the active site of human aldo-keto reductase (AKR) 1B10 (2011)
  • 著者名/発表者名: EndoS、MatsunagaT、SodaM、TakemuraM、HuD、LiJ、WadaR、IfukuS、ToyookaN、ZhaoHT、El-KabbaniO
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 選択的AKR1B10阻害に基づく新規抗がん剤の開発研究(2) (2011)
  • 著者名/発表者名: 胡大イ、李杰、松谷裕二、杉本健士、遠藤智史、松永俊之、原明、El-Kabbani O、豊岡尚樹
  • 学会等名: 平成23年度有機合成化学北陸セミナー
  • 発表場所: 坂井
• [学会発表] 選択的AKR1B10阻害に基づく新規抗がん剤の開発研究(1) (2011)
  • 著者名/発表者名: 胡大イ、李杰、和田亮吾、伊福翔平、曽田翠、竹村麻祐子、遠藤智史、松永俊之、原明、ZhaoHT、El-KabbaniO、豊岡尚樹
  • 学会等名: 平成23年度有機合成化学北陸セミナー
  • 発表場所: 坂井
• [学会発表] オキザリプラチン耐性大腸癌細胞におけるアルドケト還元酵素1B10発現と増殖能の関連性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田康弘、松永俊之、飯田桂子、友國琢允、北條杏季、遠藤智史、坂野喜子、原明
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Design, synthesis and evaluation of caffeic acid phenethyl ester-based inhibitors targeting a selectivity pocket in the active site of human aldo-keto reductase (AKR) 1B10 (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, ら
  • 学会等名: 8th AFMC international medicinal chemistry symposium
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] マイトマイシンC耐性大腸癌細胞におけるアルドケト還元酵素1B10の発現量の増加 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山根有未、松永俊之、飯田桂子、遠藤智史、原明
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] マイトマイシンC耐性大腸癌細胞におけるアルドケト還元酵素1B10の発現量の増加 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山根有未、松永俊之、飯田桂子、遠藤智史、原明
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会 第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] ウサギのアルドース還元酵素類似タンパクは3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性を示す．
  • 著者名/発表者名: 熊田 翔
  • 学会等名: 第76回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] プロポリス成分baccharinによる前立腺・乳癌治療の創薬標的AKR1C3の選択的阻害．
  • 著者名/発表者名: 大辻 陽子
  • 学会等名: 第76回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] 大腸癌細胞のシスプラチン耐性獲得におけるアルドケト還元酵素の高発現の意義．
  • 著者名/発表者名: 北條 杏季
  • 学会等名: 第76回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] 肺癌細胞のシスプラチン耐性に対するアルドケト還元酵素1B10阻害剤の有用性.
  • 著者名/発表者名: 友國 琢允
  • 学会等名: 平成24年度日本薬学会東海支部例会
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] ブチルヒドロキシアニソールのキノン代謝物によるオートファジー細胞死の誘導.
  • 著者名/発表者名: 西山 彩子
  • 学会等名: 平成24年度日本薬学会東海支部例会
  • 発表場所: 岐阜
• [備考] 岐阜薬科大学生化学研究室ホームページ
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/index.html
• [備考] 岐阜薬科大学 生化学研究室 ホームページ
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/index.html