ヒストン・p53脱メチル化酵素複合体による転写制御機構解析

• 研究課題/領域番号: 22790101
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 梅原 崇史 独立行政法人理化学研究所, システム研究チーム, 上級研究員 (20415095)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2010年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 遺伝子発現 / エピジェネティクス / エピゲノム / クロマチン / 染色体 / ヒストン / ヌクレオソーム / 結晶構造解析 / 転写

研究概要

本研究では、ヒトクロマチン転写制御機構の分子機構解明とその制御研究を目的とした。ヒトヒストンH3やがん抑制因子p53等の核内基質を脱メチル化するLSD1について、取得済みの低分子阻害剤とLSD1との複合体結晶構造を解析した。その結果、この阻害剤によるLSD1の脱メチル化阻害反応機構を解明した。また、このLSD1阻害剤が細胞透過性に優れたヒストン脱メチル化阻害作用を持つとともに、遺伝子発現制御活性を持つことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] FAD-dependent lysine-specific demethylase-1 regulates cellular energy expenditure. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hino S, Sakamoto A, Nagaoka K, Anan K, Wang Y, Mimasu S, Umehara T, Yokoyama S, Kosai K, and Nakao M
  • 雑誌名: Nat. Commun 巻: 27;3 号: 1 ページ: 758-758
  • DOI: 10.1038/ncomms1755
  • 査読あり
• [雑誌論文] A tandem insertion vector for large-scale preparation of nucleosomal DNA (2012)
  • 著者名/発表者名: Wakamori, M.,# Umehara, T.,# Yokoyama, S
  • 雑誌名: Anal. Biochem 巻: 423(1) ページ: 184-186
  • 査読あり
• [雑誌論文] A tandem insertion vector for large-scale preparation of nucleosomal DNA (2012)
  • 著者名/発表者名: Wakamori, M., Umehara, T., Yokoyama, S.
  • 雑誌名: Anal.Biochem. 巻: (印刷中) 号: 1 ページ: 184-186
  • DOI: 10.1016/j.ab.2012.01.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] FAD-dependent lysine demethylase LSD1 regulates cellular energy expenditure (2012)
  • 著者名/発表者名: Hino, S., Sakamoto, A., Nagaoka, K., Wang, Y., Mimasu, S., Umehara, T., Yokoyama, S., Kosai, K.I., Nakao, M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic-code evolution for protein synthesis with non-natural amino acids (2011)
  • 著者名/発表者名: Mukai, T., Yanagisawa, T., Ohtake, K., Wakamori, M., Adachi, J., Hino, N., Sato, A., Kobayashi, T., Hayashi, A., Shirouzu, M., Umehara, T., Yokoyama, S., Sakamoto, K
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 411(1) ページ: 757-761
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time imaging of histone H4K12-specific acetylation determines the modes of action of histone deacetylase and bromodomain inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito, T., Umehara, T., Sasaki, K., Nakamura, Y., Nishino, N., Terada, T., Shirouzu, M., Padmanabhan, B., Yokoyama, S., Ito, A., Yoshida, M
  • 雑誌名: Chemistry & Biology 巻: 18(4) ページ: 495-507
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystallographic study of a site-specifically cross-linked protein complex with a genetically incorporated photo-reactive amino acid (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., Mimasu, S., Sato, A., Hino, N., Sakamoto, K., Umehara, T., Yokoyama, S
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 50(2) ページ: 250-257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time imaging of histone H4K12-specific acetylation determines the modes of action of histone deacetylase and bromodomain inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito, T., Umehara, I., Sasaki, K., Nakamura, Y., Nishino, N., Terada, T., Shirouzu, M., Padmanabhan, B., Yokoyama, S., Ito, A., Yoshida, M.
  • 雑誌名: Chemistry & Biology 巻: 18 号: 4 ページ: 495-507
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2011.02.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic-code evolution for protein synthesis with non-natural amino acids (2011)
  • 著者名/発表者名: Mukai, T., Yanagisawa, T., Ohtake, K., Wakamori, M., Adachi, J., Hino, N., Sato, A., Kobayashi, T., Hayashi, A., Shirouzu, M., Umehara, T., Yokoyama, S., Sakamoto, K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 411 号: 4 ページ: 757-761
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.07.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystallographic study of a site-specifically cross-linked protein complex with a genetically incorporated photo-reactive amino acid (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., et al.
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 50 ページ: 250-257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural implications for K5/K12-di-acetylated histone H4 recognition by the second bromodomain of BRD2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T., Nakamura, Y., Wakamori, M., Ozato, K., Yokoyama, S., Padmanabhan, B
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 584(18) ページ: 3901-3908
  • 査読あり
• [雑誌論文] A series of bacterial co-expression vectors with rare-cutter recognition sequences (2010)
  • 著者名/発表者名: Wakamori, M., Umehara, T., Yokoyama S
  • 雑誌名: Protein Expr. Purif 巻: 74(1) ページ: 88-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structurally designed trans-2-phenylcyclopropylamine derivatives potently inhibit histone demethylase LSD1/KDM1(# corresponding authors) (2010)
  • 著者名/発表者名: Mimasu, S., Umezawa, N., Sato, S., Higuchi, T.,# Umehara, T.,# Yokoyama, S
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 49(30) ページ: 6494-6503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structurally designed trans-2-phenylcyclopropylamine derivatives potently inhibit histone demethylase LSD1/KDM1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Mimasu, S., et al.
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 49 ページ: 6494-6503
  • 査読あり
• [雑誌論文] A series of bacterial co-expression vectors with rare-cutter recognition sequences (2010)
  • 著者名/発表者名: Wakamori, M., et al.
  • 雑誌名: Protein Expression and Purification 巻: 74 ページ: 88-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural implications for K5/K12-di-acetylated histone H4 recognition by the second bromodomain of BRD2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T., et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 584 ページ: 3901-3908
  • 査読あり
• [学会発表] エピジェネティクス阻害剤開発のための新しいケミカルツール (2012)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史,横山茂之
  • 学会等名: 第132回日本薬学会年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] エピヌクレオソームを標的とした構造生物学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史
  • 学会等名: 構造生物学社会連携講座研究成果報告会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-03-24
• [学会発表] アセチル化ヒストンを認識するブロモドメインの結晶構造解析と阻害剤の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史,中村祥浩,寺田貴帆,白水美香子, Padmanabhan B.,横山茂之
  • 学会等名: 第29回Photon Factoryシンポジウム
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] 部位特異的なアセチル化を含む『エピヌクレオソーム』の試験管内再構成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史,若森昌聡,須賀則之,安達仁朗,向井崇人,寺田貴帆,白水美香子,坂本健作,横山茂之
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] 部位特異的なアセチル化を含む『エピヌクレオソーム』の試験管内再構成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史, 若森昌聡, 須賀則之, 安達仁朗, 向井崇人, 寺田貴帆, 白水美香子, 坂本健作, 横山茂之
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] 「KLFとエピゲノムを中心としたがん・心臓病関連因子複合体の構造・機能解析」,「未解決のがんと心臓病を撲滅する最適医療開発」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史
  • 学会等名: 最先端研究開発支援プログラム,第1回公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] KLFとエピゲノムを中心としたがん・心臓病関連因子複合体の構造・機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史
  • 学会等名: 最先端研究開発支援プログラム「未解決のがんと心臓病を撲滅する最適医療開発」第1回公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京都文京区
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] In vitro reconstitution of 'epi-nucleosome' core particles for broad epigenetic analyses (2011)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T., Wakamori, M., Sato, S., Terada, T., Shirouzu, M., Sakamoto, K., Yokoyama, S
  • 学会等名: KEY Forum in Developmental Biology and Regenerative Medicine
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
  • 年月日: 2011-09-08
• [学会発表] In vitro reconstitution of 'epi-nucleosome' core particles for broad epigenetic analyses (2011)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T., Wakamori, M., Sato, S., Terada, T., Shirouzu, M., Sakamoto, K., Yokoyama, S.
  • 学会等名: KEY Forum in Developmental Biology and Regenerative Medicine
  • 発表場所: 熊本県熊本市
  • 年月日: 2011-09-08
• [学会発表] In vitro reconstitution of 'epi-nucleosome' core particles (2011)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T., Wakamori, M., Sato, S., Terada, T., Shirouzu, M., Sakamoto, K., Yokoyama, S
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference on Epigenetics, Chromatin & Transcription
  • 発表場所: Snowmass Village, CO, USA
  • 年月日: 2011-08-04
• [学会発表] In vitro reconstitution of 'epi-nucleosome' core particles (2011)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T., Wakamori, M., Sato, S., Terada, T., Shirouzu, M., Sakamoto, K., Yokoyama, S.
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference on Epigenetics, Chromatin & Transcription
  • 発表場所: 米国・コロラド州Snowmass Village
  • 年月日: 2011-08-04
• [学会発表] エピジェネティック情報を持つヌクレオソームコア粒子の試験管内再構成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史, 若森昌聡, 佐藤心, 寺田貴帆, 白水美香子, 坂本健作, 横山茂之
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 熊本県熊本市
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] エピジェネティック情報を持つヌクレオソームコア粒子の試験管内再構成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史,若森昌聡,佐藤心,寺田貴帆,白水美香子,坂本健作,横山茂之
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素LSD1/KDM1を阻害する化合物の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史,三桝信哉,梅澤直樹,佐藤心,樋口恒彦,横山茂之
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素LSD1/KDM1を阻害する化合物の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史, 他
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] Structural biology and molecular imaging (2010)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T., Yokoyama, S
  • 学会等名: 6th Hangzhou International Molecular Imaging Conference(HIMIC2010)
  • 発表場所: Hangzhou, China
  • 年月日: 2010-09-12
• [学会発表] Structural biology and molecular imaging (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashi Umehara
  • 学会等名: 6th Hangzhou International Molecular Imaging Conference (HIMIC2010)
  • 発表場所: 中国・浙江省杭州市
  • 年月日: 2010-09-12
• [学会発表] Structure-based development of specific inhibitors for histone demethylase LSD1/KDM1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T., Mimasu, S., Umezawa, N., Sato, S., Higuchi, T., Yokoyama, S
  • 学会等名: 9th EMBL Conference of Transcription and Chromatin
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 年月日: 2010-08-29
• [学会発表] Structure-based development of specific inhibitors for histone demethylase LSD1/KDM1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T., et al.
  • 学会等名: 9th EMBL Conference of Transcription and Chromatin
  • 発表場所: ドイツ・ハイデルベルグ
  • 年月日: 2010-08-29
• [学会発表] Structural study on Kruppel-like factors and KLF-associated factors (2010)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference on Biology and Pathobiology of Kruppel-like Factors(KLFs)
  • 発表場所: Steamboat Springs, CO, USA
  • 年月日: 2010-08-09
• [学会発表] Structural study on Kruppel-like factors and KLF-associated factors (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashi Umehara
  • 学会等名: 2010 FASEB Summer Research Conference on Biology and Pathobiology of Kruppel-like Factors
  • 発表場所: 米国・コロラド州Steamboat Springs
  • 年月日: 2010-08-09