スプライシング阻害化合物GEX1Aの作用メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 22790117
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 長浜バイオ大学
• 研究代表者: 長谷川 慎 長浜バイオ大学, バイオサイエンス学部, 准教授 (10367899)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: スプライシング / 抗癌剤 / 翻訳後修飾 / 薬剤反応性 / 蛋白質 / 翻訳語修飾

研究概要

GEX1Aは、放線菌の代謝物から単離同定された抗腫瘍活性を持つ低分子化合物である。光親和性標識法によりGEX1Aの標的タンパク質がSAP155であることを明らかにした。SAP155は、イントロンを除去するスプライソソーム構成要素のU2snRNPに含まれるタンパク質である。スプライシング反応の進行には、キナーゼであるCdk2とホスファターゼであるPP1によるSAP155の可逆的なリン酸化制御が必須であることが報告されている。そこで、GEX1Aを添加することによるスプライシング反応阻害とSAP155のリン酸化制御の関連を調べた。その結果、GEX1Aの作用によりCdk1およびCdk2の不活性化が示唆される結果が得られた。これらの結果と先行研究から、GEX1Aの作用とCdk1およびCdk2のキナーゼ活性の関係を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of SAP155 as the target of GEX1A (Herboxidiene), an antitumor natural product (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, M., Miura, T., Kuzuya, K., Inoue, A., Ki, S. W., Horinouchi, S., Yoshida, T., Kunoh, T., Koseki, K., Mino, K., Sasaki, R., Yoshida, M., and Mizukami, T
  • 雑誌名: ACS Chem. Biol 巻: 6 号: 3 ページ: 229-233
  • DOI: 10.1021/cb100248e
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological activity of optically active NCL-1, a lysine-specific demethylase 1 selective inhibitor (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara D
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 19 ページ: 3702-3708
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of SAP155 as the Target of GEX1A (Herboxidiene), An Antitumor Natural Product. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, M., Miura, T., Kuzuya, K., Inoue, A., Se Won Ki, Horinouchi, S., Yoshida, T., Kunoh, T., Koseki, K., Mino, K., Sasaki, R., Yoshida, M., Mizukami, T.
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 18 ページ: 229-233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological activity of optically active NCL-1, a lysine-specific demethylase 1 selective inhibitor. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara, D., Suzuki, T., Mino, K., Ueda, R., Khan, M.N., Matsubara, T., Koseki, K., Hasegawa, M., Sasaki, R., Nakagawa, H.Mizukami, T., Miyata, N.
  • 雑誌名: Bioorganic & medicinal chemistry 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis, Enzyme-inhibitory Activity, and Effect on Human Cancer Cells of a Novel Series of Jumonji Domain-Containing Protein 2 Histone Demethylase Inhibitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamada, S., Suzuki, T., Mino, K., Koseki, K., Oehme, F., Flamme, I., Ozasa, H., Itoh, Y., Ogasawara, D., Komaarashi, H., Katoh, A., Tsumoto, H., Nakagawa, H., Hasegawa, M., Sasaki, R., Mizukami, T., Miyata, N.
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 53 ページ: 5629-5638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristic increase in nucleocytoplasmic protein glycosylation by O-GlcNAc in 3T3-L1 adipocyte differentiation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishihara K, Takahashi I, Tsuchiya Y, Hasegawa M, Kamemura K.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communication 巻: 398 ページ: 489-494
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct binding of gangliosides to Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin (VacA) neutralizes its toxin activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wada, A., Hasegawa, M., Wong, P-F., Shirai, E., Shirai, N., Tan, L-J., Llanes, R., Hojo, H., Yamasaki, E., Ichinose, A., Ichinose, Y., Senba, M.
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 20 ページ: 668-678
  • NAID: 120006984983
  • 査読あり
• [学会発表] 抗腫瘍活性物質GEX1Aの標的タンパク質とそのリン酸化修飾の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 棚橋一晃、葛谷晃司、三浦達拓、小坂葉子、吉田哲郎、吉田稔、佐々木隆造、水上民夫、長谷川慎
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第6回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-23
• [備考] 研究成果を随時公開
  • URL: http://www.nagahama-i-bio.ac.jp