薬剤性肝障害発症基盤としての肝臓GSH低下に関わる分子機序の解析

• 研究課題/領域番号: 22790146
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 伊藤 晃成 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30323405)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 医療・福祉 / 薬剤反応性 / 薬剤性肝障害 / トランスポーター

研究概要

薬剤性肝障害(DILI)を動物で再現することは通常困難であるが、菌体外毒素リポポリサッカリド(LPS)の少量暴露により薬剤感受性が上昇することが報告されている。LPSの効果は主に炎症性サイトカイン産生亢進によると考えられてきたが、今回新たに、肝細胞GSH低下も重要なDILI増悪の相乗要因となること、また、GSH低下の様式には種差があり、ラットではLPS処理直後からの血管側へのGSH排出亢進、マウスでは代謝過程の変化が主に関与することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Sustained intrahepatic glutathione depletion causes proteasomal degradation of multidrug resistanceassociated protein 2 in rat liver. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine S, Mitsuki K, Ito K, Kugioka S, Horie T.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1822 号: 6 ページ: 980-987
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2012.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Itraconazole-induced cholestasis : involvement of the inhibition of bile canalicular phospholipid translocator MDR3/ABCB4 (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Yoshikado, T.Takada, T.Yamamoto, H.Yamaji, K.Ito, T.Santa, H.Yokota, Y.Yatomi, H.Yoshida, J.Goto, S.Tsuji, H.Suzuki
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 79 号: 2 ページ: 241-250
  • DOI: 10.1124/mol.110.067256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained intrahepatic glutathione depletion causes proteasomal degradation of multidrug esistance-associated protein 2 in rat liver
  • 著者名/発表者名: Sekine S, Mitsuki K, Ito K, Kugioka S and Horie T
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1822 ページ: 980-987
  • 査読あり
• [雑誌論文] Itraconazole-induced cholestasis : involvement of the inhibition of bile canalicular phospholipid translocator MDR3/ABCB4
  • 著者名/発表者名: Yoshikado T, Takada T, Yamamoto T, Yamaji H, Ito K, Santa T, Yokota H, Yatomi Y, Yoshida H, Goto J, Tsuji S and Suzuki H
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 79 ページ: 241-250
  • 査読あり
• [学会発表] Hepatic glutathione decrease and inflammatory cytokines are key factors in lipopolysaccharide pre-administered drug-induced liver injury model (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Ikebuchi Y, Honma M, Kozawa M, Yamamoto T and Suzuki H
  • 学会等名: International Symposium on Past, Present and Future of Molecular Pharmacokinetics(PPF)
  • 発表場所: Integration of Basic Science, Drug Development and Regulation Tokyo, Japan
• [学会発表] Post-translational regulation of ABC transporters involved in bile flow formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤晃成, 関根秀一, 堀江利治, 鈴木洋史
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会 第116回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 横浜(シンポジウム講演 誌上開催)
  • 年月日: 2011-03-28
• [学会発表] 薬物誘発性肝障害モデル動物における肝臓内グルタチオン量変化の重要性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤晃成,池淵祐樹,本間雅,小沢政成,山本武人and鈴木洋史
  • 学会等名: 日光シンポジウム
  • 発表場所: 日光
• [学会発表] 酸化ストレス誘発性胆汁うっ滞時におけるMRP2の局在制御機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 関根秀一,伊藤晃成and堀江利治
  • 学会等名: 第33回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] Post-translational regulation of ABC transporters involved in bile flow formation (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤晃成,関根秀一,堀江利治and鈴木洋史
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会第116回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Hepatic glutathione and inflammatory cytokines cooperatively regulateonset of drug-induced liver injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikebuchi Y, Ito K, Honma M, Kozawa M, Yamamoto T, Suzuki H.
  • 学会等名: 第4回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-27
• [学会発表] Hepatic glutathione and inflammatory cytokines cooperatively regulate onset of drug-induced liver injury (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikebuchi Y, Ito K, Honma M, Kozawa M, Yamamoto T and Suzuki H
  • 学会等名: 第4回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Glutathione decrease is one of key factors for drug-induced liver injury in rats induced by lipopolysaccharide and diclofenac coadministration (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikebuchi Y, Ito K, Honma M, Kozawa M, Yamamoto T and Suzuki H
  • 学会等名: 25th JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: 大宮
• [学会発表] Glutathione decrease is one of key factors for drug-induced liver injury in rats induced by lipopolysaccharide and diclofenac coadministration. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikebuchi Y, Ito K, Honma M, Kozawa M, Yamamoto T, Suzuki H.
  • 学会等名: 25th JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: 大宮
• [備考]
  • URL: http://square.umin.ac.jp/todaiyak/