アダプター・MDR1欠損マウスを用いた消化管薬物吸収機構のインビボ解明

• 研究課題/領域番号: 22790152
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 杉浦 智子 金沢大学, 薬学系, 助教 (70542190)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2010年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: トランスポーター / アダプター / 消化管吸収 / タンパク質間相互作用 / PDZK1 / BCRP / OATP1A2 / 薬物動態学 / アダプタータンパク質 / 薬物生態学

研究概要

アダプタータンパク質PDZK1が、小腸に発現する複数の吸収トランスポーター(PEPT1, OCTN2, OATP1A)のapical膜上での発現を制御し、その基質化合物の消化管吸収を制御することをin vivoで示した。pdzk1遺伝子欠損マウス(pdzk1^<-/->)では、小腸の吸収トランスポーターだけでなく、排出トランスポーターBCRPの発現が著しく低下し、その基質であるcimetidineの消化管吸収が増加した。このようにPDZK1は小腸に発現する取り込みおよび排出トランスポーターを制御することで、栄養物の効率的な吸収と異物からの防御を同時に行なっていると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Muscle contraction increases carnitine uptake via translocation of OCTN2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Furuichi Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: Vol.418 号: 4 ページ: 774-779
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.01.101
  • 査読あり
• [雑誌論文] DZK1 regulates breast cancer resistance protein in small intestine (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, T., Sugiura, T., Wakayama, T.,Kijima, A., Nakamichi, N., Iseki, S.,Silver, D.L., Kato, Y
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 巻: 39 号: 11 ページ: 2148-2154
  • DOI: 10.1124/dmd.111.040295
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDZ adaptors : their regulation of epithelial transporters and involvement in human disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiura T, Shimizu T, Kijima A, Minakata S, Kato Y
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 100(9) 号: 9 ページ: 3620-3635
  • DOI: 10.1002/jps.22575
  • NAID: 120003308592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetics and hepatic uptake of eltrombopag, a novel platelet-increasing agent (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, K., Sugiura, T., Umeda, S.,Matsubara, K., Horikawa, M., Nakamichi, N., Silver, D.L., Ishiwata, N., Kato, Y
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 巻: 39 号: 6 ページ: 1088-1096
  • DOI: 10.1124/dmd.110.037960
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetics and hepatic uptake of eltrombopag, a novel platelet-increasing agent. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Takeuchi, et al.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDZ adaptors : Their regulation of epithelial transporters and involvement in human diseases. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Sugiura, et al.
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: (印刷中)
  • NAID: 120003308592
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDZK1 Regulates Organic Anion Transporting Polypeptide Oatp1a in Mouse Small Intestine (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugiura T, Otake T, Shimizu T, Wakayama T, Silver DL, Utsumi R, Nishimura T, Iseki S, Nakamichi N, Kubo Y, Tsuji A, Kato Y
  • 雑誌名: Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 巻: 25 号: 6 ページ: 588-598
  • DOI: 10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-074
  • NAID: 10027743926
  • ISSN: 1347-4367, 1880-0920
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional expression of carnitine/organic cation transporter OCTN1/SLC22A4 in mouse small intestine and liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, T., Kato, S., Shimizu, T.,Wakayama, T., Nakamichi, N., Kubo, Y.,Iwata, D., Suzuki, K., Soga, T., Asano, M., Iseki, S., Tamai, I., Tsuji, A., Kato, Y.
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 巻: 38 号: 10 ページ: 1665
  • DOI: 10.1124/dmd.110.032763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene knockout and metabolome analysis of carnitine/organic cation transporter OCTN1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Kubo Y, Iwata D, Kato S, Sudo T, Sugiura T, Kagaya T, Wakayama T, Hirayama A, Sugimoto M, Sugihara K, Kaneko S, Soga T, Asano M, Tomita M, Matsui T, Wada M, Tsuji A
  • 雑誌名: Pharm Res 巻: 27 号: 5 ページ: 832
  • DOI: 10.1007/s11095-010-0076-z
  • NAID: 120002224385
  • 査読あり
• [雑誌論文] OCTN2 is associated with carnitine transport capacity of rat skeletal muscles (2010)
  • 著者名/発表者名: Furuichi Y, Sugiura T, Kato Y, Shimada Y, Masuda K
  • 雑誌名: Acta Physiol 巻: 200(1) 号: 1 ページ: 57-64
  • DOI: 10.1111/j.1748-1716.2010.02101.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDZK1 regulates organic anion transporting polypeptide Oatpla in mouse small intestine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Sugiura, et al.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 25 ページ: 588-598
  • NAID: 10027743926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional Expression of Carnitine/Organic Cation Transporter OCTN1/SLC22A4 in mouse small intestine and liver. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Sugiura, et al.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 38 ページ: 1665-1672
  • 査読あり
• [学会発表] Potential protective role of OCTN1/SLC22A4 in progression of dimethylnitrosamine(DMN)-induced liver fibrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugiura T, Harada R, Sakai Y, Wakayama T, Kawabata S, Nakamichi N, Iseki S, Kaneko S, Kato Y
  • 発表場所: Hitotsubashi Hall(Tokyo, Japan)
• [学会発表] Potential protective role of OCTN1/SLC22A4 in progression of dimethilnitrosamine (DMN)-induced liver fibrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Sugiura, et al
  • 学会等名: Past, Present and Future of Moleculr Pharmacokinetics
  • 発表場所: Hitotsubashi Hall (Tokyo)
• [学会発表] PDZK1による消化管排泄トランスポーターBCRPの制御と薬物動態への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 杉浦智子、清水卓也、若山友彦、木嶋愛、中道範隆、井関尚一、加藤将夫
  • 学会等名: 第6回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 東北大学片平さくらホール(宮城)
• [学会発表] トランスポーターoctn1遺伝子欠損マウスを用いたDMN誘発性肝線維化の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 杉浦智子、原田龍一、酒井佳夫、若山友彦、中道範隆、井関尚一、金子周一、加藤将夫
  • 学会等名: 日本薬剤学会第26年会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京)
• [学会発表] PDZK1による消化管排出トランスポーターBCRPの制御と薬物動態への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 杉浦智子, 他
  • 学会等名: 第6回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 東北大学片平さくらホール(宮城)
• [学会発表] Adaptor protein PDZK1 affects drug absorption by regulating multiple small intestinal transporters (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugiura T, Kijima A, Shimizu T, Nakamichi N, Tsuji A, Kato Y
  • 学会等名: 2010FIP PSWC/AAPS Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans Ernest N. Morial Convention Center(USA)
• [学会発表] アダプターによる消化管トランスポーターの機能・発現制御と薬物動態への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 杉浦智子、中道範隆、加藤将夫
  • 学会等名: 第5回トランスポーター研究会
  • 発表場所: 東京医科大学病院臨床講堂(東京)
• [学会発表] 血小板増多剤eltrombopagの肝取り込み機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 杉浦智子、竹内和也、松原和貴、梅田沙希、中道範隆、加藤将夫
  • 発表場所: あわぎんホール徳島県郷土文化会館(徳島)
• [学会発表] 新規血小板増多剤eltrombopagの肝取り込み機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 杉浦智子, 他
  • 学会等名: 日本薬剤学会第25年会
  • 発表場所: あわぎんホール徳島県郷土文化会館(徳島県)
• [学会発表] アダプタータンパク質による消化管トランスポーターの機能・発現制御と薬物動態への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 杉浦智子, 他
  • 学会等名: 第5回トランスポーター研究会
  • 発表場所: 東京医科大学病院臨床講堂(東京都)(招待講演)
• [学会発表] Adaptor protein PDZK1 affects drug absorption by regulating multiple small intestinal transporters (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Sugiura, et al.
  • 学会等名: 2010 FIP PSWC/AAPS
  • 発表場所: Morial Convention Center (New Orleans)
• [図書] 細胞工学Vol.31(5)【メタボロミクスによるトランスポーター機能の探索】 (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉浦智子、加藤将夫
  • 総ページ数: 625
  • 出版者: 株式会社学研メディカル秀潤社
• [図書] 低分子量GTP結合タンパク質Rab8によるSLCトランスポーターを介した消化管吸収制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 杉浦智子、加藤将夫
  • 出版者: 株式会社メディカルドゥ
• [図書] 遺伝子欠損マウスのメタボローム解析によるOCTN1(SLC22A4)の生体内機能の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水卓也、杉浦智子、加藤将夫
  • 出版者: 株式会社メディカルドゥ
• [図書] 遺伝子医学MOOK(19)(低分子量GTP結合タンパク質Rab8によるSLCトランスポーターを介した消化管吸収制御) (2011)
  • 著者名/発表者名: 杉浦智子、加藤将夫(金井好克編集)
  • 出版者: 株式会社 メディカル ドゥ
• [図書] 遺伝子医学MOOK(19)(遺伝子欠損マウスのメタボローム解析によるOCTN1(SLC22A4)の生体内機能の解明) (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水卓也、杉浦智子、加藤将夫(金井好克編集)
  • 出版者: 株式会社 メディカル ドゥ
• [図書] 有機カチオントランスポーターOCTN1/SLC22A4によるエルゴチオネイン輸送ビタミン・バイオファクターのトランスポーター (2010)
  • 著者名/発表者名: 杉浦智子、加藤将夫
• [備考]
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~bunyaku/