Cdkal1による2型糖尿病の発症メカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 22790214
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 魏 范研 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (90555773)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 病態生理 / 糖尿病 / tRNA / インリン / 2型糖尿病 / インスリン / β細胞

研究概要

Cdkal1は2型糖尿病の新規危険因子である。Cdkal1遺伝子変異による2型糖尿病発症メカニズムを明らかにするために、本研究では、膵β細胞特異的Cdkal1欠損マウスを作製し、表現型解析を行った。Cdkal1欠損マウスは、インスリン分泌能の低下ならびに耐糖能異常を示した。その分子メカニズムを検討したところ、Cdkal1欠損β細胞では、tRNA^<Lys>(UUU)のチオメチル化修飾欠損によりプロインスリン中のリジンコドンの誤翻訳が見られた。その結果、プロインスリンが正しく切断されなくなり、C-peptideの含量が低下することが明らかになった。また、誤翻訳による異常プロインスリンが産生された結果、β細胞内において小胞体ストレスが惹起された。さらに、Cdkal1欠損マウスに高脂肪食負荷を与えると、耐糖能異常、インスリン分泌低下、小胞体ストレスがより著明になった。以上の結果から、Cdkal1は、リジンに対応するtRNAを修飾することによりプロインスリンの誤翻訳を防止していることが推察された。

研究成果

• [雑誌論文] Development of type 2 diabetes caused by a deficiency of a tRNA^<lys> modification (2012)
  • 著者名/発表者名: Wei FY, Tomizawa K
  • 雑誌名: Islets 巻: 4(In Press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of type 2 diabetes caused by a deficiency of a tRNA^<lys> modification (2012)
  • 著者名/発表者名: 魏范研
  • 雑誌名: Islets 巻: 4(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficit of Lys-tRNA modification by Cdkal1 causes the development of type 2 diabetes in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Wei FY, Suzuki T, Watanabe S, Kimura S, Kaitsuka T, Fujimura A, Matsui H, Atta M, Michiue H, Fontecave M, Yamagata K, Suzuki T, Tomizawa K
  • 雑誌名: J. Clin. Invest 巻: 121(9) ページ: 3598-608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional loss of Cdkal1, a novel tRNA modification enzyme, causes the development of type 2 diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: Wei FY, Tomizawa K
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 58 ページ: 819-825
• [雑誌論文] Deficit of tRNA(Lys) modification by Cdkall causes the development of type 2 diabetes in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Wei FY., Suzuki T., Watanabe S., Kimura S., Kaitsuka T., Fujimura A., Matsui H., Atta M., Michiue H., Fontecave M., Yamagata K., Suzuki T., Tomizawa K.
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Investigation 巻: 121 号: 9 ページ: 3598-3608
  • DOI: 10.1172/jci58056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional loss of Cdkal1, a novel tRNA modification enzyme, causes the development of type 2 diabetes [Review] (2011)
  • 著者名/発表者名: 魏范研
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 58 号: 10 ページ: 819-825
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ11-0099
  • NAID: 10029862922
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
• [雑誌論文] Identification of eukaryotic and prokaryotic methylthiotransferase for biosynthesis of 2-methylthio-N6-threonylcarbamoyl adenosine in tRNA (2010)
  • 著者名/発表者名: Arragain S, Handelman SK, Forouhar F, Wei FY, Tomizawa K, Hunt JF, Douki T, Fontecave M, Mulliez E, Atta M
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 285(37) ページ: 28425-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of eukaryotic and prokaryotic methylthiotransferase for biosynthesis of 2-methylthio-N6-threonylcarbamoyladenosine in tRNA. (2010)
  • 著者名/発表者名: 魏范研
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 285 ページ: 28425-28433
  • 査読あり
• [学会発表] 2型糖尿病危険遺伝子Cdkal1の生理機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 魏范研、渡部佐耶加、鈴木健夫、貝塚拓、山懸和也、鈴木勉、富澤一仁
  • 学会等名: 第89回日本生理学会
  • 発表場所: 長野県松本市総合体育館
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] Cdkal1機能欠損による2型糖尿病発症機序の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 魏范研、富澤一仁
  • 学会等名: 第62回西日本生理学会
  • 発表場所: 佐賀大学(佐賀)
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] 新規2型糖尿病危険因子Cdkal1の生理機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡部佐耶加、魏范研、鈴木健夫、貝塚拓、山懸和也、鈴木勉、富澤一仁
  • 学会等名: 第88回日本生理学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2011-03-28
• [学会発表] 膵臓β細胞における新規2型糖尿病危険因子Cdkal1の機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 魏范研、鈴木健夫、貝塚拓、山縣和也、鈴木勉、富澤一仁
  • 学会等名: 第87回日本生理学会
  • 発表場所: 岩手県民情報交流センター(盛岡)
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] 膵臓β細胞における新規2型糖尿病危険因子Cdka11の機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 魏范研
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: いわて県民情報交流センター(岩手県)
  • 年月日: 2010-05-20
• [産業財産権] 2型糖尿病モデル非ヒト動物 (2010)
  • 発明者名: 魏范研、富澤一仁
  • 権利者名: 熊本大学
  • 産業財産権番号: 2010-181161
  • 出願年月日: 2010-08-12
  • 外国