非環式レチノイドによる肝臓癌特異的細胞死の経路解析に基づく新規抗癌剤の開発

• 研究課題/領域番号: 22790266
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 名古屋大学 (2012); 独立行政法人理化学研究所 (2010-2011)
• 研究代表者: 辰川 英樹 名古屋大学, 創薬科学研究科, 助教 (10565253)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2012年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 癌 / レチノイド / 抗癌剤 / アポトーシス / 核内受容体 / 生理活性物質 / ケミカルバイオロジー / 非環式レチノイド / 肝癌細胞 / リン酸化 / レチノイド核内受容体 / スクリーニング / レチノイド受容体

研究概要

肝臓癌再発予防候補薬である非環式レチノイドの作用機序を明らかにする目的で、抗癌作用に働く標的タンパク質の探索を行った。アフィニティービーズによる沈降実験ではグルタチオン代謝酵素 PRDX4 や翻訳開始因子 eIF5A を、次世代スクリーニングによる解析ではメチオニン代謝に関わる MAT2A や CTH を見出した。また、 肝発癌に起因する既知受容体のリン酸化を捉える抗体を作製し、癌組織での検出に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Free fatty acids induce transglutaminase 2-dependent apoptosis in hepatocytes via ER stress-stimulated PERK pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuo TF, Tatsukawa H, Matsuura T, Nagatsuma K, Hirose S and Kojima S
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 227 ページ: 1130-1137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of transglutaminasemediated hepatic cell death inalcoholic steatohepatitis and non-alcoholic steatohepatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kojima S, Kuo TF and Tatsukawa H
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 27 ページ: 52-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual induction of caspase 3 and transglutaminasedependent apoptosis by acyclic retinoid in hepatocellular carcinoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsukawa H, Sano T, Fukaya Y, Ishibashi N, Watanabe M, Okuno M, Moriwaki H and Kojima S
  • 雑誌名: Mol Cancer 巻: 10 ページ: 11-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] In situ detection of active transglutaminases for keratinocyte type (TGase 1) and tissue type (TGase 2) using fluorescence-labeled highly reactive substrate peptides (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Kawamoto T, Tatsukawa H, Kojima S, Yamanishi K and Hitomi K
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 巻: 59 ページ: 180-187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain infarction correlates more closely with acrolein than with reactive oxygen species (2011)
  • 著者名/発表者名: Saiki R, Park H, Ishii I, Yoshida M, Nishimura K, Toida T, Tatsukawa H, Kojima S, Ikeguchi Y, Pegg AE, Kashiwagi K and Igarashi K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 404 ページ: 1044-1049
  • 査読あり
• [雑誌論文] New insights into the functions and localization of nuclear transglutaminase 2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuo TF, Tatsukawa H and Kojima S
  • 雑誌名: FEBS J (Review) 巻: 278 ページ: 4756-4767
  • 査読あり
• [雑誌論文] New insights into the functions and localization of nuclear transglutaminase 2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuo TF, et al
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 278 号: s2 ページ: 4756-4767
  • DOI: 10.1111/j.1440-1746.2011.07009.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual induction of caspase 3- and transglutaminase-dependent apoptosis by acyclic retinoid in hepatocellular carcinoma cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsukawa H., et al.
  • 雑誌名: Mol Cancer 巻: 10
  • NAID: 120006341956
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Situ Detection of Active Transglutaminases for Keratinocyte-type (TGase 1) and Tissue-type (TGase 2) Using Fluorescence-labeled Highly Reactive Substrate Peptides. (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh M., et al.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem. 巻: 59 ページ: 180-187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain infarction correlates more closely with acrolein than with reactive oxygen species. (2011)
  • 著者名/発表者名: Saiki R., et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 404 ページ: 1044-1049
  • 査読あり
• [学会発表] 非環式レチノイドの肝細胞癌に対する選択的殺細胞作用のオミックス解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秦 咸陽, 辰川 英樹,鈴木 治和,林崎 良英,魏 菲菲,田之 倉優,石橋 直人,森脇 久隆,小嶋 聡一
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 新宿
• [学会発表] 非環式レチノイドの肝細胞癌に対する選択的殺細胞作用のオミックス解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秦 咸陽 ほか
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京都新宿
• [学会発表] Further analyses of nuclear localization of transglutaminase and screening of inhibitors against nuclear localization of transglutaminase (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsukawa H, Hitomi K and Kojima S
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Transglutaminase in Human Disease Processes
  • 発表場所: Davidson College, Davidson
• [学会発表] Studies on the molecular mechanism of a selective anti-cancer effect of ACR toward HCC (2012)
  • 著者名/発表者名: Qin XY, Tatsukawa H, Suzuki H, Yoshinaga J, Kojima S
  • 学会等名: The 7th International Symposium on Alcoholic Liver and Pancreatic Diseases and Cirrhosis (ISALPD/C)
  • 発表場所: Beijing, China
• [学会発表] トランスクリプトーム解析による非環式レチノイドの肝細胞癌に対する選択的殺細胞作用の新規標的分子同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 秦 咸陽, 辰川 英樹,鈴木 治和,林崎 良英,吉永 淳,小嶋 聡一
  • 学会等名: 第23回日本レチノイド研究会学術集会
  • 発表場所: 米子
• [学会発表] Further analyses of nuclear localization of transglutaminase and screening of inhibitors against nuclear localization of transglutaminase (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsukawa H et al.
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Transglutaminase in Human Disease Processes
  • 発表場所: Davidson College, Davidson, NC
• [学会発表] Studies on the molecular mechanism of a selective anti-cancer effect of ACR toward HCC (2012)
  • 著者名/発表者名: Qin XY et al.
  • 学会等名: The 7th International Symposium on Alcoholic Liver and Pancreatic Diseases and Cirrhosis
  • 発表場所: Beijing, China
• [学会発表] トランスクリプトーム解析による非環式レチノイドの肝細胞癌に対する選択的殺細胞作用の新規標的分子同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 秦 咸陽 ほか
  • 学会等名: 第23回日本レチノイド研究会学術集会
  • 発表場所: 鳥取県米子
• [学会発表] 肝細胞癌再発抑制剤「非環式レチノイド」の作用標的分子同定の試み (2011)
  • 著者名/発表者名: 辰川英樹, ほか
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] リン酸化RXR□特異抗体の作製および非環式レチノイドの標的分子同定の試み (2011)
  • 著者名/発表者名: 辰川英樹, ほか
  • 学会等名: 第22回日本レチノイド研究会学術集会
  • 発表場所: 日本大学(東京都)
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] リン酸化特異抗体の作製および非環式レチノイドの標的分子同定の試み (2011)
  • 著者名/発表者名: 辰川 英樹,清水 雅仁,本田 香織,近藤恭光,堂前 直,石橋 直人,長田 裕之,森脇 久隆,小嶋 聡一
  • 学会等名: 第22回日本レチノイド研究会学術集会
  • 発表場所: 日本大学
• [学会発表] 肝細胞癌再発抑制剤「非環式レチノイド」の作用標的分子同定の試み (2011)
  • 著者名/発表者名: 辰川 英樹,本田 香織,近藤 恭光,堂前直,石橋 直人,長田 裕之,森脇 久隆,小嶋 聡一
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 非環式レチノイドによる肝癌細胞死誘導機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 辰川英樹
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] 非環式レチノイドによる肝細胞癌治療におけるリン酸化阻害作用と標的分子同定の試み (2010)
  • 著者名/発表者名: 辰川英樹
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 東京都船堀
  • 年月日: 2010-07-08
• [学会発表] 非環式レチノイドによる肝細胞癌治療におけるリン酸化阻害作用と標的分子同定の試み (2010)
  • 著者名/発表者名: 辰川 英樹,石橋 直人,森脇 久隆,小嶋聡一
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 船堀
• [学会発表] 非環式レチノイドによる肝癌細胞死誘導機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 辰川 英樹,石橋 直人,森脇 久隆,小嶋聡一
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会&第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [備考]
  • URL: http://www.ps.nagoya-u.ac.jp/research/organization05/