免疫記憶CD8T細胞の形成および維持機構におけるオステオポンチンの機能解析

• 研究課題/領域番号: 22790449
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 森本 純子 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (20451396)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 免疫記憶 / ウイルス感染 / オステオポンチン / 記憶CD8T細胞 / 二次免疫応答 / CD8T細胞 / 記憶免疫 / 二次感染

研究概要

免疫記憶は長寿命の免疫細胞(T細胞およびB細胞)により担われており、特にメモリーCD8T細胞は、生体がウイルス等の再感染を受けた際の迅速な生態防御において重要な役割を担っている。その為メモリーCD8T細胞の形成とその維持メカニズムを解明することは、効果的なワクチン開発につながることが期待される。Effector CD8T細胞は細胞表面分子の発現の違いから将来メモリーCD8T細胞になることが運命づけられているメモリープレカーサーCD8T細胞(MPEC)とeffector機能を発揮した後、アポトーシスにより死滅するterminal effector CD8T細胞(SLEC)に大別される。我々はOpn欠損マウスで形成されるウイルス抗原特異的effector CD8T細胞においてMPECが野生型マウスと比較して有意に増加していることを明らかにした。Opn欠損マウスの骨髄細胞より分化させた樹状細胞(DC)を不活化インフルエンザウイルスで刺激すると、野生型マウスと比較してIL-12の産生が減少していること、さらにはOpn欠損マウス内で形成されたeffector CD8T細胞は転写因子であるT-betの発現が減少していることを明らかにした。このことはIL-12がCD8T細胞内のT-betの発現を誘導し、その結果SLECへの分化を促すという過去の報告と一致する。我々はさらにOpn欠損状態下で形成されたメモリーCD8T細胞のインフルエンザウイルス二次感染に対する反応性を検討したところ、Opn欠損マウスでは二次感染後早期に肺からウイルスを排除できることが明らかとなった。以上の結果よりインフルエンザウイルス感染後早期にリンパ節内で発現誘導されるOpnはナイーブCD8T細胞からSLECへの分化誘導に関与していることが明らかとなり、効果的なワクチン開発においてOpnが標的分子となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Osteopontin modulates the generation of memory CD8^+T cells during influenza virus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Morimoto J, Sato K, Nakayama Y, Kimura C, Kajino K, Matsui Y, Miyazaki T, and Uede T
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 187(11) ページ: 5671-5683
• [雑誌論文] Uede T. Alpha9beta1 integrin-mediated signaling serves as an intrinsic regulator of pathogenic Th17 cell generation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanayama M, Morimoto J, Matsui Y, Ikesue M, Danzaki K, Kurotaki D, Ito K, Yoshida T, and Uede T
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 187(11) ページ: 5851-5864
• [雑誌論文] Syndecan-4 prevents cardiac rupture and dysfunction after myocardial infarction (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Ikesue M, Danzaki K, Morimoto J, Sato M, Tanaka S, Kojima T, Tsutsui H, and Uede T
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 108(11) ページ: 1328-1339
• [雑誌論文] Syndecan-4 Deficiency Limits Neointimal Formation After Vascular Injury by Regulating Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Vascular Progenitor Cell Mobilization (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikesue M., Matsui Y., Ohta D., Danzaki K., Ito K., Kanayama M., Kutotaki D., Morimoto J., Kojima T., Tsutsui H., Uede T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol
• [雑誌論文] CSF-1-dependent red pulp macrophages regulate CD4 T cell responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D., Kon S., Bae K., Ito K., Matsui Y., Nakayama Y., Kanayama M., Kimura C., Narita Y., Nishimura T., Iwabuchi K., Mack M., Van Rooijen N., Sakaguchi S., Uede T., Morimoto J
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 186(4) ページ: 2229-2237
• [雑誌論文] Osteopontin modulates the generation of memory CD8T cells during influenza virus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: J.Morimoto
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 187 ページ: 5671-5683
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alpha9betal integrin-mediated signaling serves as an intrinsic regulator of pathogenic Th17 cell generation (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Kanayama
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 187 ページ: 5851-5864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syndecan-4 prevents cardiac rupture and dysfunction after myocardial infarction (2011)
  • 著者名/発表者名: Y.Matsui
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 108 ページ: 1328-1339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syndecan-4 deficiency limits neointimal formation after vascular injury by regulating vascular smooth muscle cell proiferation and vascular progenitor cell mobilization (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Ikesue
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31 ページ: 1066-1074
  • 査読あり
• [雑誌論文] CSF-1-dependent red pulp macrophages regulate CD4 T cell responses (2011)
  • 著者名/発表者名: D.Kurotaki
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 186 ページ: 2229-2237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syndecan-4 deficiency limits neointimal formation after vascular injury by regulating vascular smooth muscle cell proliferation and vascular progenitor cell mobilization. (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Ikesue
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: (ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] CSF-1-dependent red pulp macrophages regulate CD4 T cell responses. (2011)
  • 著者名/発表者名: D.Kurotaki
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 186(4) ページ: 2229-2237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of interaction of alpha9 integrin with its ligands hinders the formation of granulation in cutaneous wound healing (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Y, Kon S, Kurotaki D, Morimoto J, . Matsui Y, and Uede T
  • 雑誌名: Lab invest 巻: 90(6) ページ: 881-894
• [雑誌論文] Prevention of experimental autoimmune uveoretinitis by blockade of osteopontin with small interfering RNA (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwata D, Kitamura M, Kitaichi N, Saito Y, Kon S, Namba K, Morimoto J, Ebihara A, Kitamei H, Yoshida K, Ishida S, Ohno S, Uede T, Onoe K, and Iwabuchi K
  • 雑誌名: Exp. Eye Res 巻: 90(1) ページ: 41-48
  • NAID: 120001821843
• [雑誌論文] Blockade of interaction of alpha9 integrin with its ligands hinders the formation of granulation in cutaneous wound healing. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Nakayama
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 90(6) ページ: 881-894
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteopontin ; as a target molecule for the treatment of inflammatory diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: J.Morimoto
  • 雑誌名: Curr Drug Targets 巻: 11(4) ページ: 494-505
  • 査読あり
• [学会発表] The role of Syndecan-4 in the development of Rheumatoid Arthritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Endo, Masashi Kanayama, Koyu Ito, Junko Morimoto, Norimasa Iwasaki, Akio Minami, Toshimitsu Uede
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉、幕張メッセ
• [学会発表] Interleukin-17A deficiency accelerates unstable atherosclerotic plaque formation in apolipoprotein E-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Keiko Danzaki, Yutaka Matsui, Junko Morimoto, Yoichiro Iwakura, Toshimitsu Uede
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉、幕張メッセ
• [学会発表] Osteopontin modulates the generation of memory CD8^+T cells during influenza virus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Junko Morimoto, Kayoko Sato, Yosuke Nakayama, Chiemi Kimura, Kiichi Kajino, Tadaaki Miyazaki, Uede Toshimitsu
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉、幕張メッセ
• [学会発表] Alpha9beta1 Integrin-Mediated Signaling Serves as an Intrinsic Regulator of Pathogenic (2011)
  • 著者名/発表者名: Masashi Kanayama, Junko Morimoto, Yutaka Matsui, Toshimichi Yoshida and Toshimitsu Uede
  • 学会等名: The 17 Cell Generation. 98th Annual meeting the American Association of Immunologists
  • 発表場所: San Francisco
• [学会発表] The role of Syndecan-4 in the development of Rheumatoid Arthritis (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Endo
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
• [学会発表] (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Danzaki
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
• [学会発表] Osteopontin modulates the generation of memory CD8T cells during influenza virus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: J.Morimoto
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
• [学会発表] Alpha9betal integrin-mediated signaling serves as an intrinsic regulator of pathogenic Th17 cell generation (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Kanayama
  • 学会等名: 第10回オステオポンチン研究会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
• [学会発表] Distinct involvement of osteopontin in the infection of different types of influenza viruses (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Sato
  • 学会等名: 第10回オステオポンチン研究会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
• [学会発表] Alpha9betal integrin-mediated signaling serves as a intrinsic regulator of pathogenic Th17 cell generation (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Kanayama
  • 学会等名: 98th Annual meeting the American Association of Immunologists
  • 発表場所: Moscone Center (USA)
• [学会発表] Abrogation of integrinα9β1-mediated signaling skews the generation of functional Th17 cells in regional lymph nodes of arthritic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Masashi Kanayama, Junko Morimoto, Toshimitsu Uede
  • 学会等名: 97^<th> Annual Meeting the American Association of Immunologists
  • 発表場所: ボルチモア
• [学会発表] The role of osteopontin in the generation of virus-specific memory CD8T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Junko Morimoto, Kayoko Sato, Yosuke Nakayama, Hiroshi Kida, Tadaaki Miyazaki, Toshimitsu Uede
  • 学会等名: Cell Symposia, Influenza translating basic insights
  • 発表場所: 米・ワシントン
• [学会発表] The role of osteopontin in the generation of virus-specific memory CD8 T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Junko Morimoto
  • 学会等名: Influenza Translating basic insights
  • 発表場所: Washington Marriott Hotel (Washington DC・USA)
• [学会発表] The role of osteopontin in the generation of virus-specific memory CD8 T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Junko Morimoto
  • 学会等名: FASEB meeting (Osteopontin Biology)
  • 発表場所: The Steamboat Grand Resort (スティームボート・USA)(招待講演)
• [学会発表] Abrogation of integrin α9β1-mediated signaling skews the generation of functional Th17 cells in regional lymph nodes of arthritic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Masashi Kanayama
  • 学会等名: 第97回アメリカ免疫学会
  • 発表場所: Baltimore Convention Center (Baltimore・USA)
• [学会発表] リンパ管内皮細胞上のα9インテグリンはリンパ管リンパ節からの細胞の移出を調整する (2010)
  • 著者名/発表者名: Koyu Ito
  • 学会等名: ゴードンリサーチカンファレンス
  • 発表場所: IL Cicco Hotel and resort(ルッカ・イタリア)
• [学会発表] Alpha9 integrin is involved in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis by regulating cell migration from lymph node (2010)
  • 著者名/発表者名: Koyu Ito
  • 学会等名: 第14回国際免疫学会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(神戸市)
• [学会発表] α9β1 integrin regulates the generation and egress of pathogenic Th17 cells in autoimmune arthritis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masashi Kanayama
  • 学会等名: 第14回国際免疫学会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(神戸市)
• [学会発表] 実験的自己免疫性脳脊髄炎におけるα9インテグリンの機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: Koyu Ito
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
• [学会発表] α9インテグリンは滑膜細胞の炎症促進的な機能を制御する (2010)
  • 著者名/発表者名: Masashi Kanayama
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
• [図書] Osteopontin ; as a target molecule for the treatment of inflammatory diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Morimoto J, Kon S, Matsui Y, Uede T
  • 出版者: Curr Drug Targets
• [図書] Role of matricellular proteins in cardiac tissue remodeling after myocardial infarction (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Morimoto J, Uede T
  • 出版者: World J Biol Chem
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科
  • 著者名/発表者名: 森本純子、黒滝大翼、上出利光