細胞内コレステロール動態を標的としたNASH発症の遺伝的・後天的要因の解明

• 研究課題/領域番号: 22790543
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 衛生学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 内藤 久雄 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (90547556)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2010年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肝線維化 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / コレステロール / 胆汁酸 / 核内受容体 / トリグリセライド / BSEP / MRP3 / 薬物代謝酵素 / HRP3

研究概要

高脂肪・高コレステロール飼料を摂取させることにより、短期間に肝線維化を発症させるラット(SHRSP5/Dmcr)とその系統元のSHRSPを比較し、肝線維化発症の分子メカニズムを解析した。その結果、肝線維化はSHRSP5/Dmcr群で重度に認められ、同時にコレステロールの代謝産物である胆汁酸を胆管に排泄する輸送体BSEPの発現低下及び血中排泄輸送蛋白MRP3の発現増加がSHRSP5/Dmcr群でのみ認められた。このことから、細胞毒性のある胆汁酸が肝臓内に蓄積し、肝細胞壊死を経て肝線維化発症につながったことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Modulation of hepatic adenosine triphosphate and inflammation by eicosapentaenoic acid under severe fibrosis progression in SHRSP5/Dmcr (2012)
  • 著者名/発表者名: Jia X, Naito H, Yetti H, Tamada H, Kitamori K, Hayashi Y, Yamagishi N, Wang D, Yanagiba Y, Ito Y, Wang J, Tanaka N, Ikeda K, Yamori Y, Nakajima T
  • 雑誌名: Life Sci 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous changes in high-fat and high-cholesterol diet-induced steatohepatitis and severe fibrosis and those underlying molecular mechanisms in novel SHRSP5/Dmcr rat (2012)
  • 著者名/発表者名: Moriya T, Kitamori K, Naito H, Yanagiba Y, Ito Y, Yamagishi N, Tamada H, Jia X, Tsuchikura S, Ikeda K, Yamori Y, Nakajima T
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med
  • NAID: 10031135721
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous changes in high-fat and high-cholesterol diet-induced steat ohepatitis and severe fibrosis and those underlying molecular mechanisms in novel SHRSP5/Dmcr rat (2012)
  • 著者名/発表者名: Moriya T
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med 巻: (印刷中)(in press) 号: 6 ページ: 444-456
  • DOI: 10.1007/s12199-012-0273-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in metabolite burden of di(2-ethylhexy)phthalate in pregnant and postpartum dams and their offspring in relation to drug-metabolizing enzymes in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y
  • 雑誌名: Arch Toxicol 巻: (印刷中)(in press) 号: 4 ページ: 563-569
  • DOI: 10.1007/s00204-011-0790-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of novel rat model for high-fat and high-cholesterol diet-induced steatohepatitis and severe fibrosis progression in SHRSP5/Dmcr. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitamori K
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med. 巻: May;17(3) 号: 3 ページ: 173-82
  • DOI: 10.1007/s12199-011-0235-9
  • NAID: 10030616942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of ammonium perfluorooctanoate-induced hepatic damage by genetically different PPARαin mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Ramdhan DH, Tanaka N, Naito H, Tamada H, Ito Y, Li YF, Hayashi Y, Yamagishi N, Yanagiba Y, Aoyama T, Gonzalez FJ, Nakajima T
  • 雑誌名: Arch Toxicol 巻: 86 号: 1 ページ: 63-74
  • DOI: 10.1007/s00204-011-0704-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of novel rat model for high-fat and high-cholesterol diet-induced steatohepatitis and severe fibrosis progression in SHRSP5/Dmcr (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitamori K, Naito H, Tamada H, Kobayashi M, Miyazawa D, Yasui Y, Sonoda K, Tsuchikura S, Yasui N, Ikeda K, Moriya T, Yamori Y, Nakajima T
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med
  • NAID: 10030616942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Study profile on baseline survey of Daiko Study in the Japan Multi-Institutional Collaborative Cohort Study (J-MICC Study) (2011)
  • 著者名/発表者名: Morita E
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci 巻: 73(3-4) ページ: 187-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ammonium perfluorooctanoate may cause testosterone reduction by adverselv affecting testis in relation to PPARα (2011)
  • 著者名/発表者名: Li Y
  • 雑誌名: Toxicol Lett 巻: 205(3) 号: 3 ページ: 265-72
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2011.06.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic peroxisome proliferator-activated receptor α may have an importantrole in the toxic effects of di(2-ethylhexyl)phthalate on offspring of mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Ito Y, Yamagishi N, Yanagiba Y, Tamada H, Wang D, Ramdhan DH, Naito H, Harada Y, Kamijima M, Gonzales FJ, Nakajima T.
  • 雑誌名: Toxicology 巻: (印刷中 未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential Response to Trichloroethylene-Induced Hepatosteatosis in Wild-Type and PPARalpha-Humanized Mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ramdhan DH, Kamijima M, Wang D, Ito Y, Naito H, Yanagiba Y, Hayashi Y, Tanaka N, Aoyama T, Gonzalez FJ, Nakajima T.
  • 雑誌名: Environmental Health Perspective 巻: 118(11) ページ: 1557-1563
  • 査読あり
• [学会発表] 高脂肪食摂取による2系統ラットの線維化進展の差は各々の胆汁酸排泄の違いと関連する (2012)
  • 著者名/発表者名: 内藤久雄
  • 学会等名: 第82回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2012-03-25
• [学会発表] SHRSP5/Dmcrラットの脂肪摂取量と脂肪肝・肝炎・線維化との関連性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 滝仁志
  • 学会等名: 第82回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2012-03-25
• [学会発表] EPAは高脂肪食による胆汁酸のグルクロン酸、硫酸抱合の低下を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 賈小芳
  • 学会等名: 第82回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2012-03-25
• [学会発表] SHRSP5/DmcrのNASHモデルとしての有用性と食事療法の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 玉田葉月
  • 学会等名: 第82回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2012-03-25
• [学会発表] トリクロロエチレン曝露による免疫性肝障害に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 日比野優衣
  • 学会等名: 第82回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2012-03-25
• [学会発表] 胎生期DEHP曝露による低栄養と摂食行動 (2012)
  • 著者名/発表者名: 林由美
  • 学会等名: 第82回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2012-03-25
• [学会発表] ヒトの出産前後における血液DEHP代謝物濃度の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田川雅大
  • 学会等名: 第82回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2012-03-25
• [学会発表] 2系統のラットを用いた高脂肪食による肝炎・線維化進展に関連するコレステロール・胆汁酸動態の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内藤久雄
  • 学会等名: 第84回日本産業衛生学会学術総会
  • 発表場所: 東京都立産業貿易センター浜松町館
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] Molecular signaling of high-fat-cholesterol (HFC) diet-induced apoptosis and necrosis in relation to the liver fibrosis progression in SHRSP5/Dmcr male rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Yetti H, Naito H, Jia X, Tamada H, Kitamori K, Shindo M, Taki H, Wang J, Nakajima T
  • 学会等名: 第81回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 昭和大学旗の台キャンパス(発表確定)
  • 年月日: 2011-03-28
• [学会発表] Effect of EPA on KLF6 and its related gene expressions in high-fat and-cholesterol-fed SHRSP5/Dmcr rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Naito H, Jia X, Yetti H, Tamada H, Kitamori K, Nakajima T
  • 学会等名: 第81回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 昭和大学旗の台キャンパス(発表確定)
  • 年月日: 2011-03-28
• [学会発表] Preventive effects of eicosapentaenoic acid supplementation on high-fat and high-cholesterol diet-induced hepatic damage in SHRSP5/Dmcr rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Jia X, Naito H, Yetti H, Tamada H, Kitamori K, Hayashi Y, Yamagishi N, Wang J, Nakajima T
  • 学会等名: 第81回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 昭和大学旗の台キャンパス(発表確定)
  • 年月日: 2011-03-27
• [学会発表] 高脂肪食によるコレステロール・胆汁酸の体内動態変化と肝線維化進展への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内藤久雄
  • 学会等名: 第81回日本衛生学会学術総会
  • 年月日: 2011-03-26
• [学会発表] 高脂肪食によるコレステロール・胆汁酸の体内動態変化と肝線維化進展への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内藤久雄, 玉田葉月, 植草良輔, 北森一哉, 柳場由絵, 王棟, 那須民江
  • 学会等名: 第81回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 昭和大学旗の台キャンパス(発表確定)
  • 年月日: 2011-03-26
• [学会発表] 妊娠期DEHP曝露による母獣の血漿中トリグリセライド減少メカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 林由美、山岸希、伊藤由起、内藤久雄、那須民江
  • 学会等名: 第81回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 昭和大学旗の台キャンパス(発表確定)
  • 年月日: 2011-03-26
• [学会発表] Apoptosis and necrosis in relation to liver fibrosis in SHRSP5/Dmcr rats fed high-fat-cholesterol(HFC) diet and EPA effects (2011)
  • 著者名/発表者名: Yetti H
  • 学会等名: 第10回分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 京都府立医科大学医学部旧図書館棟3階講堂
  • 年月日: 2011-01-22
• [学会発表] Molecular analysis for preventive effects of eicosapentaenoic acid supplementation on high-fat and high-cholesterol diet-induced hepatic change in SHRSP5/Dmcr rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Jia X, Naito H, Yetti H, Wang J, Tamada H, Kitamori K, Hayashi Y, Yamagishi N, Nakajima T
  • 学会等名: 第10回 分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 京都府立医科大学医学部旧図書館棟3階講堂
  • 年月日: 2011-01-22
• [学会発表] Apoptosis and necrosis in relation to liver fibrosis in SHRSP5/Dmcr rats fed high-fat-cholesterol (HFC) diet and EPA effects. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yetti H, Naito H, Jia X, Tamada H, Kitamori K, Shindo M, Taki H, Wang J, Nakajima T
  • 学会等名: 第10回 分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 京都府立医科大学医学部旧図書館棟3階講堂
  • 年月日: 2011-01-22
• [学会発表] 2系統のラットを用いた高脂肪食による肝炎・線維化進展に関連するコレステロール・胆汁酸動態の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 内藤久雄
  • 学会等名: 平成22年度日本産業衛生学会東海地方会学会
  • 発表場所: 浜松医科大学
  • 年月日: 2010-11-13
• [学会発表] トリクロロエチレン誘発性肝障害におけるPPARα活性の種差による影響について (2010)
  • 著者名/発表者名: Ramdhan DH, 上島通浩, 王棟, 伊藤由起, 柳場由絵, 林由美, 内藤久雄, Gonzalez FJ, 那須民江
  • 学会等名: 第83回 日本産業衛生学会
  • 発表場所: 福井国際交流会館
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] 高脂肪食によるコレステロール・胆汁酸の体内動態変化と肝線維化進展への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 内藤久雄
  • 学会等名: 第80回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2010-05-11
• [学会発表] 高脂肪食によるコレステロール・胆汁酸の体内動態変化と肝線維化進展への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 内藤久雄, 玉田葉月, 植草良輔, 北森一哉, 柳場由絵, 王棟, 那須民江
  • 学会等名: 第80回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2010-05-11
• [学会発表] EPAはHFC食によるSHRSP5/Dmcrラットの肝障害を早期において予防するかもしれない (2010)
  • 著者名/発表者名: 賈小芳, 玉田葉月, 北森一哉, 内藤久雄, 山岸希, 林由美, 植草良輔, 王棟, 那須民江
  • 学会等名: 第80回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2010-05-11
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎の食事療法の効果に関する研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 玉田葉月, 北森一哉, 内藤久雄, 林由美, 山岸希, 小林身哉, 柳場由絵, 那須民江
  • 学会等名: 第80回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2010-05-11
• [学会発表] 胎生期DEHP曝露による低栄養と生活習慣病リスクとの関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林由美, 伊藤由起, 柳場由絵, 王棟, 山岸希, 賈小芳, 内藤久雄, 那須民江
  • 学会等名: 第80回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2010-05-10
• [学会発表] DEHP曝露によるPPARαの活性化で妊娠マウスの血漿中必須脂肪酸濃度が低下する (2010)
  • 著者名/発表者名: 中島亮輔, 林由美, 王棟, 伊藤由起, RamdhanDoni Hikat, 内藤久雄, 上島通浩, 那須民江
  • 学会等名: 第80回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2010-05-10
• [学会発表] Differential Response to High-fat and High-cholesterol Diet-induced Hepatic Fibro genesis in SHRSP5/Dmcr and SHRSP Rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Naito H
  • 学会等名: The Nine JSH Single Topic Conference NASH 2010
  • 発表場所: Grand Prince Hotel Takanawa
• [学会発表] 高脂肪食による肝炎・繊維化進展におけるコレステロール・胆汁酸の合成・代謝・排泄に関わる核内受容体及び薬物トランスポーターの発現低下 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柳場由絵
  • 学会等名: 第83回日本産業衛生学会
  • 発表場所: フェニックス・プラザ(福井)
• [学会発表] パーフルオロオクタン酸による肝障害とPPARalphaの関与に関する研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 那須民江, 中川智彦, Ramdhan DH, 内藤久雄, 玉田葉月, 伊藤由起, 林由美, 山岸希, 柳場由絵
  • 学会等名: 第80回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター
• [学会発表] 高脂肪食による肝炎・繊維化進展におけるコレステロール・胆汁酸の合成・代謝・排泄に関わる核内受容体及び薬物トランスポーターの発現低下 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柳場由絵, 内藤久雄, 王棟, 那須民江
  • 学会等名: 第83回 日本産業衛生学会
  • 発表場所: フェニックス・プラザ(福井)
• [学会発表] DI (2-ETHYLHEXYL) PHTALATE MAY CAUSE REPRODUCTIVE AND DEVELOPMENTAL TOXICITY THROUGH PPARALPHA (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Ito Y, Yanagiba Y, Wang D, Yamagishi N, Tamada H, Naito H, Nakajima T
  • 学会等名: XII International Congress of Toxicology
  • 発表場所: Palau de Congressos de Barcelona (Barcelona, Spain)
• [学会発表] DIFFERENTIAL RESPONSE TO TRICHLOROETHYLENE-INDUCED HEPATOSTEATOSIS IN WILD-TYPE AND PPARA-HUMANIZED MICE (2010)
  • 著者名/発表者名: Ramdhan DH, Kamijima M, Wang D, Ito Y, Yanagiba Y, Hayashi Y, Naito H, Gonzalez FJ, Nakajima T
  • 学会等名: XII International Congress of Toxicology
  • 発表場所: Palau de Congressos de Barcelona (Barcelona, Spain)
• [学会発表] Differential Response to High-fat and High-cholesterol Diet-induced Hepatic Fibrogenesis in SHRSP5/Dmcr and SHRSP Rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Naito H, Jia X, Tamada H, Kitamori K, Uekusa R, Yanagiba Y, Wang D, Husna Y, Yamori Y, Nakajima T
  • 学会等名: The Nine JSH Single Topic Conference "NASH 2010"
  • 発表場所: Grand Prince Hotel Takanawa
• [学会発表] A Novel Mechanism of Eicosapentaenoic Acid Supplementation for Preventing High-fat and High-cholesterol Diet-induced Fibrosis in SHRSP5/Dmcr Rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Jia X, Naito H, Tamada H, Kitamori K, Hayashi Y, Yamagishi N, Wang D, Yetti H, Yamori Y, Nakajima T
  • 学会等名: The Nine JSH Single Topic Conference "NASH 2010"
  • 発表場所: Grand Prince Hotel Takanawa
• [図書] Chapter title : The Toxicity of Fenitrochion and Permethrin. Book title : Insecticides/Book 1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang D, Naito H, Nakajima T
  • 出版者: In Tech