肝幹・前駆細胞の分化増殖機構の解析と疾患治療モデルの構築

• 研究課題/領域番号: 22790632
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 寄附講座教員 (30372444)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 肝臓学 / 再生医学 / 移植 / 細胞・組織 / 発生・分化 / 肝疾患治療 / 肝細胞移植

研究概要

研究代表者らは、細胞表面抗原によって濃縮したマウス肝幹・前駆細胞を用いて分化・増殖の分子機構を解析し、目的分子の発現を調節した移植系を用いて、肝幹・前駆細胞による細胞移植効率の向上を図る研究を行った。その結果、Wnt5aを介した経路により、肝幹・前駆細胞の胆管細胞への分化が調節されていることを発見した。また、MMP2及びMMP14を欠失させると、細胞移植の効率が悪化することが判明し、MMPの調節によって、細胞移植をより効率化することができることが示された。本研究は、将来の自己由来幹細胞を用いた肝再生医療の進歩に貢献すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of novel N-(morpholine-4-carbonyloxy) amidine compounds as potent inhibitors against hepatitis C virus replication (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusano-Kitazume A, Sakamoto N, Okuno Y, Sekine-Osajima Y, Nakagawa M, KakinumaS, Kiyonashi K, Nitta S, Murakawa M, AzumaS, Nishimura-Sakurai Y, Hagiwara M, Watanabe M
  • 雑誌名: Antimicrob Agent Chemother 巻: 56(3) ページ: 1315-23
• [雑誌論文] Data mining model using simple and readily available factors could identify patients at high risk for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki M, Hiramatsu N, Sakamoto M, Suzuki Y, Iwasaki M, Tamori A, Matsuura K, Kakinuma S, Sakaguchi F, Sakamoto N, Nakagawa M, Izumi N.
  • 雑誌名: C.J Hepatol 巻: 56(3) ページ: 602-8
• [雑誌論文] Ochanomizu Liver Conference Study Group : Association of ITPA gene variant and serum ribavirin concentration with blood cells decline in pegylated interferon-alfa plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Sakamoto N, Watanabe T, Nishimura-Sakurai Y, Onozuka I, Azuma S, Kakinuma S, Nitta S, Kiyohashi K, Kusano-Kitazume A, Murakawa M, Yoshino K, Itsui Y, Tanaka Y, Mizokami M, Watanabe M
  • 雑誌名: Hepatol In
• [雑誌論文] Age and total ribavirin dose is an independent predictor of relapse among early virological responders to peg-interferon plus ribavirin therapy in chronic hepatitis C revealed by data mining analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki M, Hiramatsu N, Sakamoto M, Suzuki Y, Iwasaki M, Tamori A, Matsuura K, Kakinuma S, Sugauchi F, Sakamoto N, Nakagawa M, Yatsuhashi H, Izumi N.
  • 雑誌名: Antivir Ther 巻: 17 ページ: 35-43
• [雑誌論文] Data mining model using simple and readily available factors could identify patients at high risk for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki M, Sakamoto N, Nakagawa M, et al.
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 56(3) 号: 3 ページ: 602-608
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2011.09.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholestatic liver fibrosis and toxin-induced fibrosis are exacerbated in matrix metalloproteinase-2 deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Onozuka I, Kamiya A, MiyoshiM, Sakamoto N, Kiyohashi K, Watanabe T, Funaoka Y, Ueyama M, Nakagawa M, Koshikawa N, Seiki M, Nakauchi H, and Watanabe M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 406 ページ: 134-140
• [雑誌論文] Analysis of interferon signaling by infectious hepatitis C virus clones with substitutions of core amino acids 70 and 91 (2011)
  • 著者名/発表者名: Funaoka Y, Sakamoto N, Suda G, Itsui Y, Nakagawa M, Kakinuma S, Watanabe T, Nitta S, Kitazume A, Kiyohashi K, Murakawa M, Azuma S, Tsuchiya K, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 85 ページ: 5986-94
• [雑誌論文] Pretreatment prediction of anemia progression by pegylated interferon a2b plus ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C infection : Decision-tree analysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu N, Kurosaki M, Sakamoto N, Iwasaki M, Sakamoto M, Suzuki Y, Sakaguchi F, Tamori A, Kakinuma S, Matsuura K, IzumiN.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 46 ページ: 1111-19
• [雑誌論文] Inhibitory effect of triterpenoid compound, with or without interferon-alpha, on hepatitis C virus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Sakamoto N, Nakagawa M, Kakinuma S, Itsui Y, Nishimura-Sakurai Y, Ueyama M, Funaoka Y, Kitazume A, Nitta S, Kiyohashi K, Murakawa M, Azuma S, Tsuchiya K, Oooka S, Watanabe M.
  • 雑誌名: Antimicrob Agent Chemother 巻: 55 ページ: 2537-45
• [雑誌論文] Conference Study Group. Serum interleukin-6 levels can predict resistance to treatment of chronic hepatitis C infection with pegylated-interferon alpha 2b plus ribavirin (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueyama M, Nakagawa M, Sakamoto N, Onozuka I, Funaoka Y, Watanabe T, Nitta S, Kiyohashi K, Kitazume A, Murakawa M, Nishimura-Sakurai Y, Sekine-Osajima Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M and the Ochanomizu-Liver
  • 雑誌名: Antivir Ther 巻: 16 ページ: 1081-1091
• [雑誌論文] Studies on virus kinetics using infectious fluorescence-tagged hepatitis C virus cell culture (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Sakamoto N, Nakamura T, Itsui Y, Nakagawa M, Nishimura-Sakurai Y, Kakinuma S, Azuma S, Kato T, Wakita T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41 ページ: 258-269
• [雑誌論文] Association of IL28B polymorphism with response to pegylated-interferon alpha plus ribavirin combination therapy in patients with chronic genotype 2 hepatitis C (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Nakagawa M, Tanaka Y, Sekine-Osajima Y, Ueyama M, Kurosaki M, Nishida N, Tamori A, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Hige S, Ito Y, Tanaka E, Hiasa Y, Izumi N, Tokunaga K, Mizokami M, Watanabe M
  • 雑誌名: JMedical Virol 巻: 83 ページ: 871-878
• [雑誌論文] Pretreatment Prediction of Anemia Progression by Peginterferon Plus Ribavirin Therapy in Chronic Hepatitis C : Decision-Tree Analysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu N, Sakamoto N, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 46(9) 号: 9 ページ: 1111-1119
  • DOI: 10.1007/s00535-011-0412-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholestatic liver fibrosis and toxin-induced fibrosis are exacerbated in matrix metalloproteinase-2 deficient mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lnk/Sh2b3 regulates integrin aIIbb3 outside-in signaling in platelets leading to stabilization of developing thrombus in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Takizawa H, Nishimura S, Takayama N, OdaA, Nishikii H, Morita Y, Kakinuma S, Yamazaki S, Okamura S, Tamura N, Goto S, Sawaguchi A, Manabe I, Takatsu K, NakauchiH, Takaki S, Eto K.
  • 雑誌名: J Clin Inve 巻: 120 ページ: 179-190
• [雑誌論文] Cell culture and in-vivo analyses of plaque-derived cytopathic hepatitis C virus mutants (2010)
  • 著者名/発表者名: Mishima K, Sakamoto N, Sekine-Osajima Y, Nakagawa M, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Tuchiya K, Imamura M, Chayama K, Wakita T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Virology 巻: 405 ページ: 361-369
• [雑誌論文] IL-6-mediated intersubgenotypic variation of interferon sensitivity in hepatitis C virus genotype 2a/2b chimeric clones (2010)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Sakamoto N, Itsui Y, Nakagawa M, Mishima K, Onuki-Karakama Y, Yamamoto M, Funaoka Y, Watanabe T, Kiyohashi K, Nitta S, Azuma S, Kakinuma S, Tuchiya K, ImamuraM, Hiraga N, Chayama K, Watanabe M.
  • 雑誌名: Virology 巻: 407 ページ: 80-90
• [雑誌論文] Inhibition of HCV replication by a specific inhibitor of serin-arginine-rich protein kinase (2010)
  • 著者名/発表者名: Karakama Y, Sakamoto N, Itsui Y, Nakagawa M, Tasaka-Fujita M, Nishimura-Sakurai Y, Kakinuma S, Oooka S, Azuma S, Tsuchiya K, Onogi H, Hagiwara M, Watanabe M.
  • 雑誌名: Antimicrob Agent Chemother 巻: 54 ページ: 3179-86
• [雑誌論文] ITPA gene variant protects against anemia induced by pegylated interferon-alfa and ribavirintherapy for Japanese patients with chronic hepatitis C (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Tanaka Y, Nakagawa M, Yatsuhashi H, Nishiguchi S, Enomoto N, Azuma S, Nishimura-Sakurai Y, Kakinuma S, Nishida N, Tokunaga K, Honda M, Ito K, Mizokami M, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 40 ページ: 1063-1071
• [雑誌論文] Comparison of HCV-associated geneexpression and cell signaling pathways in cells with or without HCV replicon and in replicon-cured cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura-Sakurai Y, Sakamoto N, MogushiK, Nagaie S, Nakagawa M, Itsui Y, Sekine-Osajima Y, Tasaka-Fujita M, Onuki-Karakama Y, Suda G, Mishima M, Yamamoto M, Ueyama M, Funaoka Y, Watanabe T, Chen CH, Kakinuma S, TsuchiyaK, Tanaka H, Enomoto N, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroentorol 巻: 45 ページ: 523-36
  • NAID: 10027216127
• [雑誌論文] Mutations in the interferon sensitivity determining region and virological response to combination therapy with pegylated-interferon alpha 2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C-1b infection (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Sakamoto N, Ueyama M, Mogushi K, Nagaie S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Tanaka H, Enomoto N, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroentorol 巻: 45 ページ: 656-665
  • NAID: 10027216778
• [雑誌論文] IL-6-mediated intersubgenotypic variation of interferon sensitivity in hepatitis C virus genotype 2a/2b chimeric clones. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Kakinuma S, et al.
  • 雑誌名: Virology 巻: 407 ページ: 80-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] ITPA gene variant protects against anemia induced by pegylated interferon-alfa and ribavirin therapy for Japanese patients with chronic hepatitis C. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Kakinuma S, et al.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 40 ページ: 1063-1071
  • 査読あり
• [学会発表] MMP-2 and MMP-14 derived from donor cells enhance therapeutic efficacy of liver cell transplantation in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, et al.
  • 学会等名: 62^<nd> Annual meeting of the American Association of the Study of Liver Disease
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] MMP-2 and MMP-14 derived from donor cells enhance therapeutic efficacy of liver cell transplantation in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Kamiya A, Sakamoto N, Nakauchi H, Watanabe M
  • 学会等名: 62th Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: San Francisco, CA
  • 年月日: 2011-11-04
• [学会発表] Loww of Wnt5A promotes biliary differentiation of murine hepatic stem/progenitor cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kiyohashi K, Kakinuma S, Kamiya A, Sakamoto N, Nakauchi H, Watanabe M
  • 学会等名: 62th Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: San Francisco, CA. USA
  • 年月日: 2011-11-04
• [学会発表] Noncanonical Wnt経路による肝幹/前駆細胞の分化制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 幾世橋佳、柿沼晴、渡辺守
  • 学会等名: JDDW 2011(第15回日本肝臓学会大会・第53回日本消化器病学会大会)
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] 肝線維化プロセスにおけるMatrix Metalloproteinase-2の機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴、紙谷聡英、小野塚泉、東正新、坂本直哉、中内啓光、渡辺守
  • 学会等名: JDDW 2011(第15回日本肝臓学会大会)
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] Noncanonical Wnt経路によるマウス肝幹・前駆細胞の分化制御機構への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 幾世橋佳、柿沼晴、紙谷聡英、小野塚泉、中川美奈、坂本直哉、中内啓光、渡辺守
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会(一般演題)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-03
• [学会発表] 細胞移植時のドナーキメリズム形成に対するMatrix Metalloproteinaseの関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴、中内啓光、渡辺守
  • 学会等名: JDDW 2010(第14回日本肝臓学会大会・第52回日本消化器病学会大会)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] Analysis of Cell Surface Molecules on Transplantable Hepatic Progenitor Cells in Mouse Fetal and Neonatal Livers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, et al.
  • 学会等名: The 1^<st> International Topic Conference by Japanese Society of Gastroenterology
  • 発表場所: Kamakura, JAPAN
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] 肝臓細胞移植におけるドナー由来MatrixMetalloproteinaseの関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴、紙谷聡英、坂本直哉、渡辺守、中内啓光
  • 学会等名: 第46回日本肝臓学会総会(一般演題)
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] Analysis of cell surface molecules on transplantable hepatic progenitor cells in mouse fetal neonatal livers (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Kamiya A, Sakamoto N, Watanabe M, Nakauchi H.
  • 学会等名: 1^<st> JSGE International Topic Conference
  • 発表場所: Kamakura, JAPAN
• [学会発表] Therapeutic model of hepatic cell transplantation without genetic liver injury in recipients (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Kamiya A, Sakamoto N, Watanabe M, Nakauchi H.
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conferences 2010, Liver growth, injury, and metabolism
  • 発表場所: Snowmass, CO, USA
• [図書] iPS細胞とDirect Conversion G. I. Research (2011)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] iPS細胞とDirect Conversion (G.I.Research) (2011)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴、渡辺守
  • 総ページ数: 619
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 肝細胞及び肝幹・前駆細胞移植におけるMatrix Metalloproteinaseの関与分子標的薬その作用機序と効果予測(アークメディア) (2010)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴
• [図書] 分子標的薬 その作用機序と効果予測:肝細胞及び肝幹・前駆細胞移植におけるMatrix Metalloproteinaseの関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柿沼晴, 他分著(小俣政男編集)
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: アークメディア