EGFRのセリン残基を分子標的とした新規治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 22790639
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 足立 政治 岐阜大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (50467205)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: EGFR / EGF / 紫外線 / p38 MAPK / セリン残基 / リン酸化 / 脱感作 / 内在化 / Ser1046/1047 / p38MAPK / UV / HSP90

研究概要

我々は、緑茶カテキンの成分のひとつである(-)-epigallocatechin-3-gallate(EGCG)やheat shock protein(HSP) 90阻害剤、anisomycinによりp38 MAPKを介したEGFRの1046/1047番目のセリン残基のリン酸化が起き、EGFRがinternalization(内在化)ののち脱感作されることを見出した。さらに我々は短波長紫外線(UV-C)がp38 MAPKの活性化を介したEGFRの1046/1047番目のセリン残基のリン酸化によるEGFRの脱感作により、EGFからの刺激を回避させる働きを有することも見出している。つまり、これら一連の研究はp38 MAPKを介したEGFRのセリン1046/1047のリン酸化が、広くEGFRの脱感作に重要であることを示唆するものであり、このリン酸化を標的とした分子標的薬の開発の基礎となるものと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] UVC irradiation suppresses platelet-derived growth factor-BB-induced migration in human pancreatic cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi J, Adachi S, Yasuda I, Yamauchi T, Yoshioka T, Itani M, Kozawa O, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 27 ページ: 935-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of Samples from Endoscopic, Ultrasound-Guided, 19-Gauge, Fine-Needle Aspiration in Diagnosis of Autoimmune Pancreatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwashita T, Yasuda I, Doi S, Ando N, Nakashima M, Adachi S, Hirose Y, Mukai T, Iwata K, Tomita E, Itoi T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Clin Gastroenterol Hepatol 巻: 10 ページ: 316-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy for diagnosis of lymphoproliferative disorders : Feasibility of immunohistological, flow cytometric, and cytogenetic assessments (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuda I, Goto N, Tsurumi H, Nakashima M, Doi S, Iwashita T, Kanemura N, Kasahara S, Adachi S, Hara T, Shimizu M, Takami T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 巻: 107 ページ: 397-404
  • 査読あり
• [雑誌論文] UVC irradiation suppresses platelet-derived growth factor-BB-induced migration in human pancreatic cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi J, Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 27 ページ: 935-939
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation status of heat shock protein 27 plays a key role in gemcitabine-induced apoptosis of pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Adachi S, Yasuda I, Yamauchi T, Kawaguchi J, Itani M, Yoshioka T, Matsushima-Nishiwaki R, Hirose Y, Kozawa O, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 27 ページ: 218-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultraviolet enhances the sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine by activation of 5' AMP-activated protein kinase (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Yasuda I, Kawaguchi J, Yamauchi T, Nakashima M, Itani M, Nakamura M, Yoshioka T, Moriwaki H, Kozawa O.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 414 ページ: 53-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultra-violet irradiation induces apoptosis via mitochondrial pathway in pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Adachi S, Yasuda I, Nakashima M, Kawaguchi J, Yoshioka T, Hirose Y, Kozawa O, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 39 ページ: 1375-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultraviolet irradiation can induce evasion of colon cancer cells from stimulation of epidermal growth factor (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Yasuda I, Nakashima M, Yamauchi T, Kawaguchi J, Shimizu M, Itani M, Nakamura M, Nishii Y, Yoshioka T, Hirose Y, Okano Y, Moriwaki H, Kozawa O.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 26178-26187
  • 査読あり
• [雑誌論文] UV-C irradiation induces downregulation of EGF receptor via phosphorylation at serine 1046/1047 in human pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Adachi S, Yasuda I, Nakashima M, Kawaguchi J, Nishii Y, Yoshioka T, Okano Y, Hirose Y, Kozawa O, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Radiation Res 巻: 176 ページ: 565-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Rho-associated coiled-coil containing protein kinase enhances the activation of epidermal growth factor receptor in pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Adachi S, Yasuda I, Yamauchi T, Kawaguchi J, Hanamatsu T, Yoshioka T, Okano Y, Hirose Y, Kozawa O, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Mol Cancer 巻: 10 ページ: 79-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] EUS-FNA of Lesions near the Aortoiliac Bifurcation via an Upper Gastrointestinal Approach (2011)
  • 著者名/発表者名: Doi S, Yasuda I, Nakashima M, Kawaguchi J, Yamauchi T, Iwashita T, Toda K, Adachi S, Shimizu M, Tsurumi H, Moriwaki H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 26 ページ: 1717-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer chemoprevention with green tea catechins by targeting receptor tyrosine kinases (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Adachi S, Masuda M, Kozawa O, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res 巻: 55 ページ: 832-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemoprevention of Head and Neck Cancer by Green Tea Extract : EGCG-The Role of EGFR Signaling and"Lipid Raft" (2011)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Wakasaki T, Toh S, Shimizu M, Adachi S.
  • 雑誌名: J Oncol 巻: 540148 ページ: 1-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-kinase inhibitor upregulates migration by altering focal adhesion formation via the Akt pathway in colon cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Yasuda I, Nakashima M, Yamauchi T, Yoshioka T, Okano Y, Moriwaki H, Kozawa O.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 650 ページ: 145-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultraviolet irradiation can induce evasion of colon cancer cells from stimulation of epidermal growth factor (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, et al.
  • 雑誌名: J Biol Cbem 巻: 286 ページ: 26178-26187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-associated coiled-coil containing protein kinase enhances the activation of epidermal growth factor receptor in pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Mol Cancer 巻: 10 ページ: 79-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer chemoprevention with green tea catechins by targeting receptor tyrosine kinases (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res 巻: 55 ページ: 832-843
  • 査読あり
• [雑誌論文] UV-C irradiation induces downregulation of EGF receptor via phosphorylation at serine 1046/1047 in human pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Radiation Res 巻: 176 ページ: 565-574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultra-violet irradiation induces apoptosis via mitochondrial pathway in pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 39 ページ: 1375-1380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation status of heat shock protein 27 plays a key role in gemcitabine-induced apoptosis of pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 27 ページ: 218-225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic growth inhibition in HL-60 cells by the combination of acyclic retinoid and vitamin K2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa J, Hara T, Tsurumi H, Ninomiya S, Ogawa K, Adachi S, Kanemura N, Kasahara S, Shimizu M, Moriwaki H.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 巻: 137 ページ: 779-787
  • 査読あり
• [雑誌論文] (-)-Epigallocatechin gallate inhibits growth and activation of the VEGF/VEGFR axis in human colorectal cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Shirakami Y, Sakai H, Yasuda Y, Kubota M, Adachi S, Tsurumi H, Hara Y, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Chem Biol Interact 巻: 14 ページ: 247-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] HSP90 inhibitors induce down-regulation of EGF receptor via p38 MAPK-mediated phosphorylation at Ser1046/7 in human pancreatic cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Yasuda I, Nakashima M, Yamauchi T, Moriwaki H, Kozawa O.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 23 ページ: 1709-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-kinase regulates negatively the epidermal growth factor-stimulated colon cancer cell proliferation (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Adachi S, Yasuda I, Yamauchi T, Kozawa O, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 36 ページ: 585-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] HSP90 inhibitors induce down-regulation of EGF receptor via p38 MAPK-mediated phosphorylation at Ser1046/7 in human pancreatic cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 23 ページ: 1709-1714
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-kinase regulates negatively the epidermal growth factor-stimulated colon cancer cell proliferation (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Adachi S, et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 36 ページ: 585-592
  • 査読あり
• [学会発表] ROCK/Rho-kinaseによる大腸がんの抑制機能について～新規治療標的の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 足立政治, 等
  • 学会等名: 第53回消化器病学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] パネルディスカッション10消化器疾患における分子標的治療; ROCK/Rho-kinaseによる大腸がんの抑制機能について～新規治療標的の可能性～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 足立政治、森脇久隆、小澤修
  • 学会等名: JDDW2011(第53回消化器病学会大会)
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 膵がんの細胞増殖能におけるRho-kinaseの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 足立政治、中島賢憲、安田一朗、山内貴裕、河口順二、森脇久隆、小澤修
  • 学会等名: 第42回日本膵臓学会総会
  • 発表場所: 弘前
• [学会発表] 膵がん細胞に対する短波長紫外線(UV-C)照射の腫瘍増殖抑制効果の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内貴裕、足立政治、安田一朗、中島賢憲、河口順二、小澤修、森脇久隆
  • 学会等名: 第42回日本膵臓学会総会
  • 発表場所: 弘前
• [学会発表] 膵がん細胞に対する短波長紫外線のアポトーシス誘導効果についての検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河口順二、足立政治、山内貴裕、安田一朗、中島賢憲、小澤修、森脇久隆
  • 学会等名: 第42回日本膵臓学会総会
  • 発表場所: 弘前
• [学会発表] Heat shock protein 90阻害剤の膵がん治療への応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 足立政治、安田一朗、中島賢憲、山内貴裕、森脇久隆、小澤修
  • 学会等名: 2010JDDW日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] Heat shock protein 90 inhibitors as a possible new candidate for the treatment of human pancreatic cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Seiji Adachi, Ichiro Yasuda, Masanori Nakashima, Takahiro Yamauchi, Hisataka Moriwaki and Osamu Kozawa
  • 学会等名: Joint Meeting of the International Association of Pancreatology and the Japan Pancreas Society 2010 JPS Symposium 2
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2010-07-11
• [学会発表] Phosphorylation of epidermal growth factor receptor at Ser1046/1047 by p38 mitogen-activated protein kinase plays a critical role in its downregulation in cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Seiji Adachi, Masanori Nakashima, Takahiro Yamauchi, Yohei Shirakami, Masahito Shimizu, Ichiro Yasuda, Hisataka Moriwaki and Osamu Kozawa
  • 学会等名: 101^<th> AACR(American Association for Cancer Research) Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2010-04-21
• [学会発表] Phosphorylation of epidermal growth factor receptor at Ser1046/1047 by p38 mitogen-activated protein kinase plays a critical role in its downregulation in cancercells (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, et al.
  • 学会等名: アメリカ癌学会総会
  • 発表場所: アメリカ・ワシントンCD
  • 年月日: 2010-04-19