ヒトの尿に内在する新たな循環器・腎臓疾患のバイオマーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 22790715
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 永田 さやか 宮崎大学, 医学部, 助教 (00452920)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 臨床心血管病態学 / バイオマーカー / 生理活性ペプチド / レニン・アンジオテンシン系 / プロアンジオテンシン-12 / 循環器疾患 / 腎臓疾患 / ラジオイムノアッセイ / レニン・アンジオテンシン / 高血圧 / 循環器・腎臓疾患 / 質量分析装置

研究概要

ヒトの尿より新たなアンジオテンシン関連ペプチドを単離し、構造解析を行った。その結果、このペプチドはこれまでに報告のない新しい分子型である事が分かった。そこで、このペプチドに対する抗血清をウサギで作製し、測定系を確立した。ヒトの尿500検体の新規ペプチドの測定を行ったところ糸球体濾過率が減少すると尿中の新規ペプチドの排泄量が有意に増加する事が明らかとなった。また蛋白尿を伴う糖尿病患者ではこの新規ペプチドが有意に増加していた。つまり糖尿病性腎症のバイオマーカーになりうる可能性が示唆された。さらに抗血清を用いて免疫染色を行ったところ腎臓・心臓を含めた多くの組織中に新規ペプチドが存在している事が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Hemodynamic and hormonal changes to dual renin-angiotensin system inhibition in experimental hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Moniwa N, Varagic J, Ahmad S, VanCannon JL, Simington SW, Wang H, Groban L, Brosnihan KB, Nagata S, Kato J, Kitamura K, Gomez RA, SequeiraLopez ML, Ferrario CM
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 61(2) ページ: 417-424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemodynamic and hormonal changes to dual renin-angiotensin system inhibition in experimental hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moniwa N
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 61（2） ページ: 417-424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma and tissue concentrations of proangiotensin-12 in rats treated with inhibitors of the renin-angiotensin system (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagata S, Kato J, Kuwasako K, Kitamura K
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 35 ページ: 234-238
  • NAID: 10030643913
• [雑誌論文] The third extracellular loop of the human calcitonin receptor-like receptor is crucial for the activation of adrenomedullin signalling (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako K, Hay DL, Nagata S, Hikosaka T, Kitamura K, Kato J
  • 雑誌名: Brit J Pharmacol 巻: 166 ページ: 137-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of proangiotensin-12 infused continuously over 14 days in conscious rats (2012)
  • 著者名/発表者名: KomatsuY, Kida N, Nozaki N, Kuwasako K, Nagata S, Kitamura K, Kato J
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 683 ページ: 186-189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the single transmembrane domain of human receptor activity-modifying protein 3 in adrenomedullin receptor internalization (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako K, Kitamura K, Nagata S, Nozaki N, Kato J
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 420 ページ: 582-587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulation control by adrenomedullin 1 receptor complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako K, Kitamura K, Nagata S, Kato J
  • 雑誌名: Nihon Yakurigaku Zasshi 巻: 140(1) ページ: 8-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuromedin B stimulates proliferation of mouse chondrogenic cell line ATDC5 (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito H,Ikeda R, Inoue K, Nagata S, Kitamura K, Minamino N, Kangawa K, Miyata A
  • 雑誌名: Peptides 巻: 36(2) ページ: 299-302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of proangiotensin-12 infused continuously over 14 days in conscious rats. (2012)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Y
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 683 ページ: 186-189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma and tissue concentrations of proangiotensin-12 in rats treated with inhibitors of the renin-angiotensin system (2012)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Nagata, et al
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 35(2) ページ: 234-238
  • NAID: 10030643913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-function analysis of helix 8 of human calcitonin receptor-like receptor within the adrenomedullin 1 receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako K, Kitamura K, Nagata S, Hikosaka T, Kato J
  • 雑誌名: Peptides 巻: 32(1) ページ: 144-149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shared and separate functions of the RAMP-based adrenomedullin receptors (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako K, Kitamura K, Nagata S, Hikosaka T, Kato J
  • 雑誌名: Peptides 巻: 32(7) ページ: 1540-1550
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin production is increased in colorectal adenocarcinomas; its relation to matrix metalloproteinase-9 (2011)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka T, Tsuruda T, Nagata S, Kuwasako K, Tsuchiya K, Hoshiko S, Inatsu H, Chijiiwa K, Kitamura K
  • 雑誌名: Peptides 巻: 32(9) ページ: 1825-1831
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis of adrenomedullin 1 receptor function and its roles in the cardiovascular system (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako K, Kitamura K, Nagata S, Kato J
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rev 巻: 7 ページ: 207-216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-function analysis of helix 8 of human calcitonin receptor-like receptor within the adrenomedullin 1 receptor. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako, K.Kitamura, K.Nagata, S.Hikosaka, T.Kato, J.
  • 雑誌名: Peptides 巻: 32 ページ: 144-149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function of the cytoplasmic tail of human calcitonin receptor-like receptor in complex with receptor activity-modifying protein 2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako K, Kitamura K, Nagata S, Hikosaka T, Kato J
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 392(3) ページ: 380-385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma and tissue levels of proangiotensin-12 and components of the renin-angiotensin system (RAS) following low- or high-salt feeding in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagata S, Kato J, Kuwasako K, Kitamura K
  • 雑誌名: Peptides 巻: 31(5) ページ: 889-892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma and tissue levels of proangiotensin-12 and components of the renin-angiotensin system (RAS) following low- or high-salt feeding in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagata, S.Kato, J.Kuwasako, K.Kitamura, K.
  • 雑誌名: Peptides 巻: 31 ページ: 889-892
  • 査読あり
• [学会発表] アンジオテンシン II 産生におけるプロアンジオテンシン-12 の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 永田さやか、桑迫健二、北村和雄
  • 学会等名: 第85回 日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知
• [学会発表] アンジオテンシンII産生におけるプロアンジオテンシンー12の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 永田さやか
  • 学会等名: 日本内分泌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
• [学会発表] G蛋白共役型受容体キナーゼ(GRK)の新作用:GRK4 と GRK5 による1型アドレノメデュリン受容体(AM 1 受容体)の細胞膜輸送と細胞内シグナリングの強力な抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、北村和雄、永田さやか、野崎尚美、加藤丈司
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Adrenomedullin production is increased in colorectal adenocaecinomas; its relation to matrix metalloproteinase-9 (2011)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka T, Tsuruda T, Nagata S, Ashizuka S, Inatsu H, Kitamura K
  • 学会等名: The 19th United European Gastroenterology Week
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [学会発表] 2つのアドレノメデュリン(AM)受容体の活性化を規定する責任領域の特定と特徴化:CGRP 受容体と異なる新たな活性化機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、北村和雄、永田さやか、野崎尚美、加藤丈司
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 宇都宮
• [学会発表] 降圧系1型アドレノメデュリン(AM 1)受容体のへリックス8は AM1 受容体を負に制御し、Gs 蛋白の結合に不可欠である (2011)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、北村和雄、永田さやか、彦坂ともみ、加藤丈司
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ラット骨芽細胞における増殖調節因子としてのニューロメディン B の生理的役割の解明. (2011)
  • 著者名/発表者名: 齊藤弘樹、井上和彦、池田龍二、中町友哉、塩田清二、永田さやか、北村和雄、南野直人、宮田篤郎
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] プロアンジオテンシン-12 の単離同定と産生調節機序の検索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤丈司、永田さやか、桑迫健二、北村和雄
  • 学会等名: 第40回日本心脈管作動物質学会シンポジウム「RAAS ホットトピック」
  • 発表場所: 高松
• [学会発表] Interaction between receptor activity-modifying proteins (RAMPs) and G-protein-coupled receptors and the function of the C-terminal tail of calcitonin receptor-like receptor in complex with RAMP2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako, K.Kitamura, K.Nagata, S.Hikosaka, T.Kato, J.
  • 学会等名: 7^<th> International Symposia on the CGRP Family ; CGRP, Adrenomedullin, Amylin, Intermedin and Calcitonin
  • 発表場所: Queenstown, New Zealand
  • 年月日: 2010-08-31
• [学会発表] Effect of adrenomedullin administration in two rat models of experimental inflammatory colitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagata, S.Hikosaka, T.Kuwasako, K.Ashizuka, S.Tsuruda, T.Kato, J.Kitamura, K.
  • 学会等名: 7^<th> International Symposia on the CGRP Family ; CGRP, Adrenomedullin, Amylin, Intermedin and Calcitonin
  • 発表場所: Queenstown, New Zealand
  • 年月日: 2010-08-30
• [学会発表] Increased levels of adrenomedullin protein and expression of related genes in local colorectal cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka, T.Nagata, S.Tsuruda, T.Kuwasako, K.Inatsu ; H.Kitamura, K.
  • 学会等名: 7^<th> International Symposia on the CGRP Family ; CGRP, Adrenomedullin, Amylin, Intermedin and Calcitonin
  • 発表場所: Queenstown, New Zealand
  • 年月日: 2010-08-30
• [学会発表] G蛋白共役型受容体キナーゼ4(GRK4)と GRK5 によるアドレノメデュリン(AM)受容体の細胞膜輸送の強力な抑制効果およびその受容体上の責任領域の同定 (2010)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、北村和雄、永田さやか、加藤丈司
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Increased levels of adrenomedullin peptide and expression of related genes in local colorectal cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka T,Nagata S, Thuruda T, Kuwasako K, Inatsu H, Kitamura K
  • 学会等名: The 7th International Symposia on the CGRP Family; CGRP, Adrenomedullin, Amylin, Intermedin and Calcitonin
  • 発表場所: Queenstown, New Zealand
• [学会発表] Interaction between receptor activity-modifying proteins (RAMPs) and G-protein-coupled receptors and the function of the C-terminal tail of calcitonin receptor-like receptor in complex with RAMP2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako K,Kitamura K, Nagata S, Hikosaka T,Kato J
  • 学会等名: The 7th International Symposia on the CGRP Family; CGRP, adrenomedullin, Amylin, Intermedin and Calcitonin
  • 発表場所: Queenstown, New Zealand
• [学会発表] Effect of adrenomedullin administration in two rat models of experimental inflammatory colitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagata S, Hikosaka T, Ashizuka S, Tsuruda T, Kuwasako K, Kato J, Kitamura K
  • 学会等名: 7th International Symposia on the CGRP Family; CGRP, Adrenomedullin, Amylin, Intermedin and Calcitonin
  • 発表場所: Queenstown, New Zealand
• [学会発表] Effects of salt depletion and RAS blockade on plasma and tissue levels of rat angiotensin-related peptides (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagata S, Kato J, Kuwasako K, Kitamura K
  • 学会等名: The 14th Scientific Session of the Society of Cardiovascular Endocrinology and Metabolism
  • 発表場所: Nara, Japan
• [学会発表] 1回膜貫通型の受容体活性調節蛋白が作用するG蛋白共役型受容体を同定するための簡易スクリーニング法の確立および応用解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、北村和雄、永田さやか、加藤丈司
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Characterization of the trafficking interactions between endocrine G protein-coupled receptors and receptor activity-modifying proteins. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako K, Kitamura K, Nagata S, Kato J
  • 学会等名: The 14th International Congress of Endocrinology (ICE2010)
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [備考] 研究会 (1)永田さやか、北村和雄:循環器・腎臓疾患の新しいバイオマーカーの開発を目指して.第2回 ペプチド・ホルモン若手研究会、2012 年 3 月、広島
• [備考] (2)永田さやか、加藤丈司、朝見麻希、北村和雄:ラット血中・組織中のアンジオテンシン II(Ang II)産生におけるプロアンジオテンシン-12(proang-12)の役割.第2回 Molecular Cardiovascular Conference、2011 年 9 月、北海道
• [備考] (3)Hikosaka T, Nagata S, Ashizuka S, Inatsu H, Kitamura K: Therapeutic effect of adrenomedullin administration in two rat models of experimental inflammatory colitis. 第2回 Molecular Cardiovascular Conference、2011 年 9 月、北海道
• [備考] (4)永田さやか、加藤丈司、桑迫健二、北村和雄:低塩刺激および RA 系阻害薬投与に伴うプロアンジオテンシン-12(proang-12)やレニン・アンジオテンシン系(RA 系)因子の血中・組織中の変化.第15回アンジオテンシンカンファレンス、2010 年 2 月、大阪
• [産業財産権] 新規ペプチドおよびその用途 (2012)
  • 発明者名: 永田さやか、北村和雄、浅田裕士郎
  • 権利者名: 宮崎大学
  • 産業財産権番号: 2012-244752
  • 出願年月日: 2012-11-06
• [産業財産権] 新規ペプチドおよびその用途 (2012)
  • 発明者名: 永田さやか、北村和雄、浅田祐士朗
  • 権利者名: 宮崎大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-11-06