研究課題
若手研究(B)
ナトリウム利尿ペプチド(NP)シグナルが高食塩+アルドステロン(ALD)により誘発される心リモデリングにどのように関連し、心保護的に機能するかを検討した。心房ナトリウム利尿ペプチド(ANP)と脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)が機能しないようそれらのリガンドの受容体であるグアニリルシクラーゼ受容体(GC-A)を欠損させたGCA KOマウスを実験に用いた。GC-A KOマウスは一定量のアルドステロン存在下では食塩負荷に応じて心筋肥大や心筋線維化の心リモデリングの増悪が認められた。その機序は血圧に非依存的であった。また、野生型(WT)マウスではそのような反応は認められなかった。この、GC-A KOマウスの食塩依存的心リモデリング増悪は抗MR薬でキャンセルされた。すなわち、NP系シグナルが何らかの機序でミネラロコルチコイド受容体(MR)系シグナルを抑制していた。しかし、GC-A KOマウスの高食塩+アルドステロン負荷の心筋でMRの発現量はコントロールと比較しても変化なく、NP系シグナルがMRの活性化を抑制しているかは不明のままであった。今回の検討からはNP系が機能しない環境では食塩負荷依存的にMR系シグナルの反応性が上昇するという知見を得ることができた。また、その高食塩+アルドステロン負荷したGC-A KOマウスにおいてMR系シグナルの下流で酸化ストレスマーカの亢進が認められた。抗酸化剤の投与でそのKOマウスの心リモデリングは改善が認められた。実際、酸化ストレスの産生に関与するNADPHオキシダーゼのコンポーネントの一つであるNox4の発現がGC-A KOマウスの高食塩+アルドステロン投与群で著名に増加しており、NPが機能しない心筋細胞ではMR系シグナルが強く活性化されその下流でNox4が調節されて酸化ストレスの産生につながる可能性が示唆された。
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総合臨床
巻: 59 ページ: 54-59
http://www.naramed-u.ac.jp/
