転写因子ＨＩＦ－３が進行性腎疾患の低酸素応答調節に果たす役割の解明

• 研究課題/領域番号: 22790781
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90508079)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2013年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2012年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: HIF-3 / 進行性腎疾患 / 慢性腎臓病 / 低酸素 / HIF

研究概要

本研究では尿細管低酸素応答調節因子であるHIF-3の発現・機能解析を行った。
HIF-3αは低酸素下でHIF-1依存性に発現し、HIF-1標的遺伝子であることが判明した。HIF-3αを培養近位尿細管細胞(HK-2)に過剰発現させると、lysyl oxidase (LOX) の低酸素誘導を最も顕著に抑制した。またHIF-3αは低酸素でのE-カドヘリン消失を抑制し、細胞走化能獲得を阻止した。次に腎線維化モデルでのHIF-3α発現を検討したところ、HIF-3αは尿細管上皮の核に局在していた。
以上により、尿細管における低酸素遺伝子発現調節機構は腎線維化を抑制する重要な要因であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Role of hypoxia in progressive chronic kidney disease and implications for therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoji K, Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Curr Opin Nephrol Hypertens 巻: 23(2) ページ: 161-8
• [雑誌論文] Novel therapeutic strategy with hypoxia-inducible factors via reversible epigenetic regulation mechanisms in progressive tubulointerstitial fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Mimura I, Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Semin Nephrol 巻: 33(4) ページ: 375-82
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate signals for rapid mRNA stabilization of Cbp/p300-interacting transactivator with Glu/Asp-rich carboxy-terminal domain 2 (CITED2) and suppresses the expression of hypoxia-inducible genes in experimental CKD and uremia (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Yamaguchi J, Higashijima Y, Nangaku M
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 27(10) ページ: 4059-75
• [雑誌論文] Structure-based drug design for hypoxia-inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitors and its therapeutic potential for the treatment of erythropoiesis-stimulating agent-resistant anemia : raising expectations for exploratory clinical trials (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Y, Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Expert Opin Drug Discov 巻: 8(8) ページ: 965-76
• [雑誌論文] Sperm-associated antigen 4, a novel hypoxia-inducible factor 1 target, regulates cytokinesis, and its expression correlates with the prognosis of renal cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Shoji K, Murayama T, Mimura I, Wada T, Kume H, Goto A, Ohse T, Tanaka T, Inagi R, van der Hoorn FA, Manabe I, Homma Y, Fukayama M, Sakurai T, Hasegawa T, Aburatani H, Kodama T, Nangaku M
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 182(6) ページ: 2191-203
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress signal impairs erythropoietin production : a role for ATF4 (2013)
  • 著者名/発表者名: Chiang CK, Nangaku M, Tanaka T, Iwawaki T, Inagi R
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 巻: 304(4)
• [雑誌論文] Angiogenesis and hypoxia in the kidney (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Nat Rev Nephrol 巻: 9(4) ページ: 211-22
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate signals for rapid mRNA stabilization of Cbp/p300-interacting transactivator with Glu/Asp-rich carboxy-terminal domain 2 (CITED2) and suppresses the expression of hypoxia-inducible genes in experimental CKD and uremia (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Yamaguchi J, Higashijima Y, Nangaku M
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 27 号: 10 ページ: 4059-4075
  • DOI: 10.1096/fj.13-231837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-based drug design for hypoxia-inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitors and its therapeutic potential for the treatment of erythropoiesis-stimulating agent-resistant anemia: raising expectations for exploratory clinical trials (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Y, Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Expert Opin Drug Discov 巻: 8 号: 8 ページ: 965-976
  • DOI: 10.1517/17460441.2013.796358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sperm-associated antigen 4, a novel hypoxia-inducible factor 1 target, regulates eytokinesis, and its expression correlates with the prognosis of renal cell earcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shoji K, Mimura I, Murayama T, Wada T, Kume H, Goto A, Ohse T, Tanaka T, Inagi R, van der Hoorn FA, Manabe I, Homma Y, Fukayama M, Sakurai T, Hasegawa T, Aburatani H, Kodama T, Nangaku M.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 182 号: 6 ページ: 2191-2203
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.02.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress signal impairs erythropoietin production: a role for ATF4 (2013)
  • 著者名/発表者名: Chiang CK
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anthracycline inhibits recruitment of hypoxia-inducible transcription factors and suppresses tumor cell migration and cardiac angiogenic response in the host (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Yamaguchi J, Shoji K, Nangaku M
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287(42) ページ: 34866-82
• [雑誌論文] Downregulation of miR-205 modulates cell susceptibility to oxidative and endoplasmic reticulum stresses in renal tubular cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Muratsu-Ikeda S, Nangaku M, Ikeda Y, Tanaka T, Wada T, Inagi R
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(7)
• [雑誌論文] Recent advances and clinical application of erythropoietin and erythropoiesis-stimulating agents (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 318(9) ページ: 1068-73
• [雑誌論文] Dysregulated oxygen metabolism of the kidney by uremic toxins : review (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiang CK, Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: J Ren Nutr 巻: 22(1) ページ: 77-80
• [雑誌論文] Anthracycline inhibits recruitment of hypoxia-inducible transcription factors and suppresses tumor cell migration and cardiac angiogenic response in the host (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 号: 42 ページ: 34866-34882
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.374587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of miR-205 modulates cell susceptibility to oxidative and endoplasmic reticulum stresses in renal tubular cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muratsu-Ikeda S, Nangaku M, Ikeda Y,Tanaka T, Wada T, Inagi R.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7(7) 号: 7 ページ: e41462-e41462
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances and clinical application of erythropoietin and erythropoiesis-stimulating agents (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 318 号: 9 ページ: 1068-1073
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2012.02.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulated oxygen metabolism of the kidney by uremic toxins : review (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiang CK, Tanaka T
  • 雑誌名: J Ren Nutr 巻: 22 ページ: 77-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate, a representative uremic toxin, suppresses erythropoietin production in a HIF-dependent manner (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiang CK, Tanaka T, Inagi R, Fujita T, Nangaku M
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 91(11) ページ: 1564-71
• [雑誌論文] The role of incretins in salt-sensitive hypertension : the potential use of dipeptidyl peptidase-IV inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Nangaku M, Nishiyama A
  • 雑誌名: Curr Opin Nephrol Hypertens 巻: 20(5) ページ: 476-81
• [雑誌論文] Pathophysiological response to hypoxia - from the molecular mechanisms of malady to drug discovery : epigenetic regulation of the hypoxic response via hypoxia-inducible factor and histone modifying enzymes (2011)
  • 著者名/発表者名: Mimura I, Tanaka T, Wada Y, Kodama T, Nangaku M
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 115(4) ページ: 453-8
  • NAID: 10029893172
• [雑誌論文] Pathogenesis of tubular interstitial nephritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Contrib Nephrol. 巻: 169 ページ: 297-310
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate, a representative uremic toxin, suppresses erythropoietin production in a HIF-dependent manner (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiang CK, Tanaka T
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 91 ページ: 1564-1571
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of incretins in salt-sensitive hypertension : the potential use of dipeptidyl peptidase-IV inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T
  • 雑誌名: Curr Opin Nephrol Hypertens 巻: 20 ページ: 476-481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis of tubular interstitial nephritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T
  • 雑誌名: Contrib.Nephrol 巻: 169 ページ: 297-310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoglobin, a novel globin, plays an antifibrotic role in the kidney (2010)
  • 著者名/発表者名: Mimura I, Nangaku M, Nishi H, Inagi R, Tanaka T, Fujita T
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 299(5)
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate inhibits proliferation of human proximal tubular cells via endoplasmic reticulum stress (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Inagi R, Wada T, Tanaka T, Fujita T, Nangaku M
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 299(3)
• [雑誌論文] Uremia induces abnormal oxygen consumption in tubules and aggravates chronic hypoxia of the kidney via oxidative stress (2010)
  • 著者名/発表者名: Palm F, Nangaku M, Fasching A, Tanaka T, Nordquist L, Hansell P, Kawakami T, Nishijima F, Fujita T
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 299(2)
• [雑誌論文] Forewarned is forearmed : arm with HIF activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M, Tanaka T
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 25(5) ページ: 1385-7
• [学会発表] An antifibrotic role of hypoxia-inducible factor 3 in renal tubular cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Kumi Shoji, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology Renal Week 2013
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] Indoxyl sulfate signals for rapid mRNA stabilization of Cbp/p300-interacting transactivator with Glu/Asp-rich carboxy-terminal domain 2 (CITED2) and suppresses the expression of hypoxia-inducible genes in experimental CKD and uremia (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Junna Yamaguchi, Yoshiki Higashijima, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology Renal Week 2013
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR (HIF) 3 IS UPREGULATED BY HYPOXIA AND COUNTERACTS THE EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSDIFFERENTIATION PROGRAM (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Kumi Shoji, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: 2013 World Congress of Nephrology
  • 発表場所: Hong Kong, China
• [学会発表] INDOXYL SULFATE UPREGULATES CBP/p300-INTERACTING TRANSACTIVATOR 2 (CITED2) AND IMPAIRS THE INDUCTION OF HYPOXIA-INDUCIBLE GENES IN EXPERIMENTAL CKD AND HEART FAILURE MODELS (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: 2013 World Congress of Nephrology
  • 発表場所: Hong Kong, China
• [学会発表] INDOXYL SULFATE SUPPRESSES TRANSACTIVATION OF HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR 1 AND DYSREGULATES HYPOXIA RESPONSE IN RATS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE AND EXPERIMENTAL HEART FAILURE (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: ERA-EDTA 50th meeting 2013
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
• [学会発表] 低酸素転写因子による腎線維化抑制機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋, 正路久美, 山口純奈, 南学正臣
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] インドキシル硫酸はCITED2の発現誘導を介してCKDおよび心不全の低酸素遺伝子転写を減弱させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋, 山口純奈, 南学正臣
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] An antifibrotic role of hypoxia-inducible factor 3 in renal tubular cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Kumi Shoji, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2013
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] Indoxyl sulfate signals for rapid mRNA stabilization of Cbp/p300-interacting transactivator with Glu/Asp-rich carboxy-terminal domain 2 (CITED2) and suppresses the expression of hypoxia-inducible genes in experimental CKD and uremia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Junna Yamaguchi, Yoshiki Higashijima, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2013
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] INDOXYL SULFATE SUPPRESSES TRANSACTIVATION OF HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR 1 AND DYSREGULATES HYPOXIA RESPONSE IN RATS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE AND EXPERIMENTAL HEART FAILURE (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: the 50th ERA-EDTA Congress
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
• [学会発表] HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR (HIF) 3 IS UPREGULATED BY HYPOXIA AND COUNTERACTS THE EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSDIFFERENTIATION PROGRAM (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Kumi Shoji, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: ISN World Congress of Nephrology 2013
  • 発表場所: Hong Kong, China
• [学会発表] INDOXYL SULFATE UPREGULATES CBP/p300-INTERACTING TRANSACTIVATOR 2 (CITED2) AND IMPAIRS THE INDUCTION OF HYPOXIA-INDUCIBLE GENES IN EXPERIMENTAL CKD AND HEART FAILURE MODELS (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: ISN World Congress of Nephrology 2013
  • 発表場所: Hong Kong, China
• [学会発表] Anthracycline inhibits recruitment of hypoxia-inducible transcription factors, blunts the induction of lysyl oxidase and suppresses migration of renal cell carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Junna Yamaguchi, Kumi Shoji, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology Renal Week 2012
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Hypoxia-inducible factor (HIF)-3α is a HIF-1 target gene and counteracts migration of proximal tubular cells in hypoxia (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Kumi Shoji, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology Renal Week 2012
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Indoxyl sulfate induces Cbp/p300-interacting transactivator, with Glu/Asp-rich carboxy-terminal domain, 2 (CITED2), via the mitogen-activated protein kinase cascade and impairs hypoxia response of tubular epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology Renal Week 2012
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] アントラサイクリン系抗癌剤は低酸素転写因子HIFの抑制を介して尿細管上皮由来細胞の浸潤能を低下させる (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋, 南学正臣
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 尿細管におけるHypoxia-inducible factor(HIF)-3αの低酸素発現調節機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋, 正路久美, 山口純奈, 南学正臣
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] インドキシル硫酸はMAPキナーゼ活性を介してCited2発現を亢進させ, 尿細管の低酸素応答を減弱させる (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋, 山口純奈, 南学正臣
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 尿細管におけるHypoxia-inducible factor(HIF)-3αの低酸素発現調節機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Hypoxia-inducible factor (HIF)-3α is a HIF-1 target gene and counteracts migration of proximal tubular cells in hypoxia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka
  • 学会等名: ASN kidney week 2012
  • 発表場所: 米国・サンディエゴ
• [学会発表] Indoxyl sulfate induces Cbp/p300-interacting transactivator, with Glu/Asp-rich carboxy-terminal domain, 2, and impairs hypoxia response in proximal tubular cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Toshiro Fujita, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology Renal Week 2011
  • 発表場所: Philadelphia, USA
• [学会発表] Indoxyl sulfate impairs hypoxia response in cultured proximal tubular cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Toshiro Fujita, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: 7th International Congress on Uremia Research and Toxicity 2011
  • 発表場所: Nagoya, Japan
• [学会発表] 尿毒素インドキシル硫酸が尿細管低酸素応答に及ぼす影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋, 南学正臣, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Impact of anthracyclines on hypoxia response in tubular epithelial cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Toshiro Fujita, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology Renal Week 2010
  • 発表場所: Denver, USA
• [学会発表] アントラサイクリン系抗癌剤が尿細管低酸素応答に及ぼす影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋, 南学正臣, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 尿毒素インドキシル硫酸は近位尿細管の酸素消費を亢進させ,慢性低酸素をもたらす (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋, 南学正臣, 川上貴久, 西島冬彦, 坂内堅二, Fredrik Palm, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸