肥満患者におけるWNKキナーゼを介した塩分感受性高血圧メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 22790783
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 蘇原 映誠 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (90510355)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 水電解質 / WNK / インスリン / 高血圧 / 塩分再吸収 / NCC / SPAK / 塩分感受性 / 偽性低アルドステロン症

研究概要

近年、WNK-OSR1/SPAK-NCCリン酸化カスケードの存在が明らかになるにつれ、PHAIIという特定の疾患だけでなく、この新しいカスケードが腎臓での塩分再吸収をどのように生理的に制御しているかに注目が集まってきている。本研究では、アルドステロンやアンギオテンシンIIによりOSR1/SPAKとNCCのリン酸化が制御されることから、生理的な生体内の塩分出納制御に重要であることを報告した(J Cell Sci. 2011, BBRC 2010)。2011年には培養細胞とマウス腎臓において、1 :インスリンの急性負荷がNCCを活性化するThr 53/58とSer 71のリン酸化を亢進すること、2 :この急性インスリン負荷によるNCCリン酸化にWNK4とSPAKが関与している事をノックダウン細胞とノックアウトマウスを用いて明らかにした(Sohara Eet al. PLoS ONE 2011)。元来、インスリン投与により腎臓での塩分再吸収が亢進する事はよく知られており、メタボリックシンドロームの塩分感受性高血圧の一因とされているが、その詳細なメカニズムは不明であった。申請者蘇原の発見は高インスリン状態における腎臓尿細管での塩分再吸収亢進のメカニズムの一つを明らかにし、WNKキナーゼが高インスリン血症と塩分感受性高血圧をつなぐ重要な鍵であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of heterozygous deletion of WNK1 on the WNK-OSR1/SPAK-NCC/NKCC1/NKCC2 signal cascade in the kidney and blood vessels (2012)
  • 著者名/発表者名: Susa K, Kita S, Iwamoto T, Yang SS, Lin SH, Ohta A, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Alessi DR, Uchida S.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol
  • NAID: 10031058026
• [雑誌論文] A minor role of WNK3 in regulating phosphorylation of renal NKCC2 and NCC co-transporters in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Oi K, Sohara E, Rai T, Misawa M, Chiga M, Alessi DR, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Biology Open 巻: 1 ページ: 120-127
• [雑誌論文] Severe hyperparathyroidism in a pre-dialysis chronic kidney disease patient treated with a very low protein diet (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohta E, Akazawa M, Noda Y, Mandai S, Naito S, Ohta A, Sohara E, Okado T, Rai T, Uchida S, Sasaki S.
  • 雑誌名: Bone Miner Metab 巻: 30(2) ページ: 238-42
  • NAID: 10031168775
• [雑誌論文] Involvement of aquaporin-7 in the cutaneous primary immune response through modulation of antigen uptake and migration in dendritic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara-Chikuma M, Sugiyama Y, Kabashima K, Sohara E, Uchida S, Sasaki S, Inoue S, Miyachi Y. FASEB J.
  • 巻: 26(1)
  • ページ: 211-8
• [雑誌論文] Effect of heterozygous deletion of WNK1 on the WNK-OSR1/SPAK-NCC/NKCC1/NKCC2 signal cascade in the kidney and blood vessels. (2012)
  • 著者名/発表者名: Susa K, Kita S, Iwamoto T, Yang SS, Lin SH, Ohta A, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Alessi DR, Uchida S.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 16(4) 号: 4 ページ: 530-538
  • DOI: 10.1007/s10157-012-0590-x
  • NAID: 10031058026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of aquaporin-7 in the cutaneous primary immune response through modulation of antigen uptake and migration in dendritic cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara-Chikuma M
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 26 号: 1 ページ: 211-218
  • DOI: 10.1096/fj.11-186627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired phosphorylation of Na(+)-K(+)-2Cl(-) cotransporter by oxidative stress-responsive kinase-1 deficiency manifests hypotension and Bartter-like syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Lin SH, Yu IS, Jiang ST, Lin SW, Chu P, Chen A, Sytwu HK, Sohara E, Uchida S, Sasaki S, Yang SS.
  • 雑誌名: Natl Acad Sci USA 巻: 108(42) ページ: 17538-43
• [雑誌論文] Acute insulin stimulation induces phosphorylation of the Na-Cl cotransporter in cultured distal mpkDCT cells and mouse kidney (2011)
  • 著者名/発表者名: Sohara E, Rai T, Yang SS, Ohta A, Naito S, Chiga M, Nomura N, Lin SH, Vandewalle A, Ohta E, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(8)
• [雑誌論文] Generation and analyses of R8L barttin knockin mouse (2011)
  • 著者名/発表者名: Nomura N, Tajima M, Sugawara N, Morimoto T, Kondo Y, Ohno M, Uchida K, Mutig K, Bachmann S, Soleimani M, Ohta E, Ohta A, Sohara E, Okado T, Rai T, Jentsch TJ, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Am J Physiol RenalPhysiol 巻: 301(2)
• [雑誌論文] Phenotypes of pseudohypoaldosteronism type II caused by the WNK4 D561A missense mutation are dependent on the WNK-OSR1/SPAK kinase cascade. (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiga M, Rafiqi FH, Alessi DR, Sohara E, Ohta A, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 124(Pt9) ページ: 1391-5
• [雑誌論文] Regulation of WNK1 kinase by extracellular potassium (2011)
  • 著者名/発表者名: Naito S, Ohta A, Sohara E, Ohta E, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 15(2) ページ: 195-202
  • NAID: 10029005115
• [雑誌論文] Severe hyperparathyroidism in a pre-dialysis chronic kidney disease patient treated with a very low protein diet (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohta E
  • 雑誌名: J. Bone Miner. Metab. 巻: (published online) 号: 2 ページ: 238-242
  • DOI: 10.1007/s00774-011-0320-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired phosphorylation of Na(+)-K(+)-2Cl(-) cotransporter by oxidative stress-responsive kinase-1 deficiency manifests hypotension and Bartter-like syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Lin SH
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: Vol.108 号: 42 ページ: 17538-43
  • DOI: 10.1073/pnas.1107452108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute insulin stimulation induces phosphorylation of the Na-Cl cotransporter in cultured distal mpkDCT cells and mouse kidney (2011)
  • 著者名/発表者名: Sohara E
  • 雑誌名: PLoS One 巻: Vol.6 号: 8 ページ: e24277-e24277
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0024277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation and analyses of R8L barttin knockin mouse (2011)
  • 著者名/発表者名: Nomura N
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 巻: Vol.301 号: 2 ページ: F297-F307
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00604.2010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypes of pseudohypoaldosteronism type II caused by the WNK4 D561A missense mutation are dependent on the WNK-OSR1/SPAK kinase cascade (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiga M
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: Vol.124 号: 9 ページ: 1391-5
  • DOI: 10.1242/jcs.084111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of WNK1 kinase by extracellular potassium (2011)
  • 著者名/発表者名: Naito S
  • 雑誌名: Clin. Exp. Nephrol. 巻: Vol.15 号: 2 ページ: 195-202
  • DOI: 10.1007/s10157-010-0378-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of WNK1 kinase by extracellular potassium (2010)
  • 著者名/発表者名: Naito S, Ohta A, Sohara E, Ohta E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: (in press)
  • NAID: 10029005115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcium-alkali syndrome-like symptoms manifested by daily alphacalcidol and thiazide. (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoh F, Okado T, Iwamoto M, Akita W, Wakabayashi M, Ohta A, Sohara E, Noda Y, Rai T, Uchida S, Sasaki S
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 49 ページ: 837-840
  • NAID: 130000251882
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of angiotensin II on the WNK-OSR1/SPAK-NCC phosphorylation cascade in cultured mpkDCT cells and in vivo mouse kidney (2010)
  • 著者名/発表者名: Talati G, Ohta A, Rai T, Sohara E, Naito S, Vandewalle A, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 393 ページ: 844-848
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aquaporins in kidney pathophysiology (2010)
  • 著者名/発表者名: Noda Y, Sohara E, Ohta E, Sasaki S
  • 雑誌名: Nat Rev Nephrol 巻: 6 ページ: 168-178
  • 査読あり
• [学会発表] mpkDCT細胞とマウス腎臓におけるインスリン急性負荷によるNCCリン酸化の亢進 (2011)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠、楊松昇、太田哲人、林石化、頼建光、内田信一、佐々木成
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] WNKキナーゼ遺伝子改変マウスによるNa-Cl共輸送体制御機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会ワークショップ
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Acute insulin stimulation induces phosphorylation of the Na-Cl cotransporter in cultured distal mpkDCT cells and mouse kidney (2011)
  • 著者名/発表者名: Sohara E, Rai T, Yang SS, Ohta A, ChigaM, Nomura N, Lin SH, Vandewalle A, SasakiS, Uchida S.
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia
• [学会発表] インスリンと塩分感受性高血圧症をつなぐ新規インスリン-WNK4-NCCリン酸化カスケードの発見 (2010)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会ワークショップ
  • 発表場所: 神戸
• [図書] 偽性低アルドステロン症II型 (2011)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映