抗ミッドカインRNAアプタマーによる実験的自己免疫性脳脊髄炎抑制機序の解明

• 研究課題/領域番号: 22790816
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 薗部 佳史 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE特任助教 (20534845)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2010年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 多発性硬化症 / 神経免疫 / 制御性T細胞 / 樹状細胞 / 細胞内シグナリング

研究概要

本研究においては、抗ミッドカインRNAアプタマーによる実験的自己免疫性脳脊髄炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis : EAE)抑制機序の解明を目的として研究を行った。その結果、ミッドカインは制御性樹状細胞において、Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2を介してIL-12の産生を誘導させることで、制御性T細胞(Treg)の分化を抑制することが明らかとなった。また、EAEマウスに抗ミッドカインRNAアプタマーを投与したところ、所属リンパ節における制御性樹状細胞及びTregの数が上昇し、EAEの臨床症状が抑制された。さらにミッドカイン産生細胞について検討したところ、CD4陽性T細胞をはじめとする様々な炎症細胞がミッドカインを産生することが明らかとなった。本研究から、ミッドカインは制御性樹状細胞におけるIL-12の誘導を介して、Tregの分化を抑制していることが明らかとなった。したがって、抗ミッドカインRNAアプタマーによるEAEの抑制メカニズムとして、制御性樹状細胞の誘導を介したTregの誘導が関与しているものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Immunoglobulin G1 immune complex upregulates interferon-γinducednitric oxide production via ERK1/2 activation in murine microglia (2012)
  • 著者名/発表者名: Parajuli B, Sonobe Y, Kawanokuchi J, Doi Y, Noda M, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 巻: 244(1-2) ページ: 57-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midkine inhibits inducible regulatory T cell differentiation by suppressing the development of tolerogenic dendritic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sonobe Y, Li H, Jin S, Kishida S, Kadomatsu K, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188(6) ページ: 2602-2611
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midkine inhibits inducible regulatory T cell differentiation by suppressing the development of tolerogenic dendritic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: SONOBE Yoshifumi
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 188(6) 号: 6 ページ: 2602-2611
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1102346
  • 査読あり
• [雑誌論文] The gap-junction inhibitor Carbenoxolone suppresses the differentiation of Th17 cells through inhibition of IL-23 expression in antigen presenting cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Li E, Jin S, Sonobe Y, Ma D, Li H, Kawanokuchi J, Mizuno T, Suzumura A
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 巻: 240-241 ページ: 58-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-34 selectively enhances the neuroprotective effects of microglia to attenuate oligomeric amyloid-βneurotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno T, Doi Y, Mizoguchi H, Jin S, Noda M, Sonobe Y, Takeuchi H, Suzumura A
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 179 ページ: 2016-2027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of gap junction hemichannel suppresses disease progression in mouse models of amyotrophic lateral sclerosis and Alzheimer's disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Mizoguchi H, Doi Y, Jin S, Noda M, Liang J, Li H, Zhou Y, Mori R, Yasuoka S, Li E, Parajuli B, Kawanokuchi J, Sonobe Y, Sato J, Yamanaka K, Sobue G, Mizuno T, Suzumura A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production and functions of IL-33 in the central nervous system (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka S, Kawanokuchi J, Parajuli B, Jin S, Doi Y, Noda M, Sonobe Y, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1385 ページ: 8-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-9 promotes Th17 cell migration into the central nervous system via CC chemokine ligand-20 produced by astrocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhou Y, Sonobe Y, Akahori T, Jin S, Kawanokuchi J, Noda M, Iwakura Y, Mizuno T, Suzumura A
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 186 ページ: 4415-4421
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenytoin at optimum doses ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis via modulation of immunoregulatory cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashiba N, Nagayama S, Araya S, Inada H, Sonobe Y, Suzumura A, Matsui M
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 巻: 233 ページ: 112-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-a promotes granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-stimulated microglia to differentiate into competent dendritic Clin Exp Neuroimmunol cell-like antigen-presenting cell (2011)
  • 著者名/発表者名: Li H, Sonobe Y, Tabata H, Liang J, Jin S, Doi Y, Kawanokuchi J, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A
  • 巻: 2
  • ページ: 1-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fractalkine attenuates excito-neurotoxicity via microglial clearance of damaged neurons and antioxidant enzyme heme oxygenase-1 expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Noda M, Doi Y, Liang J, Kawanokuchi J, Y, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 2308-2319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of gap junction hemichannel suppresses disease progression in mouse models of amyotrophic lateral sclerosis and Alzheimer's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H., et al., 他18名
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 号: 6 ページ: e21108-e21108
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0021108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-34 selectively enhances the neuroprotective effects of microglia to attenuate oligomeric amyloid-βneurotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: MIZUNO Tetsuya
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 179(4) 号: 4 ページ: 2016-2027
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.06.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] The gap-junction inhibitor Carbenoxolone suppresses the differentiation of Th17 cells through inhibition of IL-23 expression in antigen presenting cells (2011)
  • 著者名/発表者名: LI Endong
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 240-241 ページ: 58-64
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2011.09.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunoglobulin G_1 immune complex upregulates interferon-γ induced nitrie oxide production via ERK1/2 activation in murine microglia (2011)
  • 著者名/発表者名: PARAJULI Bijay
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 244(1-2) 号: 1-2 ページ: 57-62
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2012.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fractalkine attenuates excito-neurotoxicity via microglial clearance of damaged neurons and antioxidant enzyme heme oxygenase-1 expression. (2011)
  • 著者名/発表者名: NODA Mariko
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 286 ページ: 2308-2319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-α promotes granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-stimulated microglia to differentiate into competent dendriticcell-like antigen-presenting cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: LI Hua
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: 2 ページ: 1-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenytoin at optimum doses ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis via modulation of immunoregulatory cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: HASHIBA Naomi
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: (印刷中 未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-9 promotes Th17 cell migration into the central nervous system via CC chemokine ligand 20 produced by atrocities. (2011)
  • 著者名/発表者名: ZHOU Yan
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: (印刷中 未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production and functions of IL-33 in the central nervous system. (2011)
  • 著者名/発表者名: YASUOKA Satoko
  • 雑誌名: Brain Research 巻: (印刷中 未定)
  • 査読あり
• [学会発表] 脳のinnate immunityの視点から:樹状細胞の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 薗部佳史
  • 学会等名: 第23回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 脳のinnate immunityの視点から:樹状細胞の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 薗部佳史
  • 学会等名: 第23回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] IL-9はアストロサイトのCCL-20産生を介してTH17の中枢神経への移行を誘導する (2011)
  • 著者名/発表者名: 薗部佳史、周妍、赤堀友彦、金世杰、川ノ口潤、野田万理子、水野哲也、錫村明生
  • 学会等名: 第23回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] IL-9はアストロサイトのCCL-20産生を介してTh17の中枢神経への移行を誘導する (2011)
  • 著者名/発表者名: 薗部佳史
  • 学会等名: 第23回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Midkine exacerbates experimental autoimmune encephalomyelitis through suppressing expansion of regulatory dendritic celL (2010)
  • 著者名/発表者名: Sonobe Y, Li H, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A
  • 学会等名: 10th International Congress of Neuroimmunology
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2010-10-28
• [学会発表] Midkine exacerbates experimental autoimmune encephalomyelitis through suppressing expansion of regulatory dendritic cell (2010)
  • 著者名/発表者名: SONOBE Yoshifumi
  • 学会等名: 10th International Congress of Neuroimmunology
  • 発表場所: スペイン(バルセロナ)
  • 年月日: 2010-10-28
• [学会発表] Midkine exacerbates experimental autoimmune encephalomyelitis through suppressing expansion of regulatory dendritic cell (2010)
  • 著者名/発表者名: Sonobe Y, Li H, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A
  • 学会等名: Neuroimmunology Kyoto Conference
  • 発表場所: ホテル京都ガーデンパレス(京都)
  • 年月日: 2010-08-19
• [学会発表] Midkine exacerbates experimental autoimmune encephalomyelitis through suppressing expansion of regulatory dendritic cell (2010)
  • 著者名/発表者名: SONOBE Yoshifumi
  • 学会等名: Neuroimmunology Kyoto Conference 2010
  • 発表場所: ホテル京都ガーデンパレス(京都府)
  • 年月日: 2010-08-19
• [備考]
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/dhnc2.html
• [備考]
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/dhnc2.html
• [備考]
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/dhnc2.html