新技術SPR & FCSを用いたオリゴマー阻害薬効率的選択によるポリグルタミン病治療

• 研究課題/領域番号: 22790837
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: ポピエルヘレナ 明子 (ポピエル ヘレナ・明子) 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 科研費研究員 (40467593)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2011年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2010年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 脳神経疾患 / 蛋白質 / 薬剤スクリーニング / バイオテクノロジー / オリゴマー

研究概要

ポリグルタミン(PolyQ)病は、原因蛋白質が脳内に蓄積することが原因で発症する神経疾患である。近年PolyQ病の原因蛋白質が蓄積する過程でできるオリゴマーという複合体が毒性を発揮する本体であることが明らかとなった。そこで我々はPolyQ病の治療薬開発を目指し、PolyQ病の原因蛋白質に特異的に結合しさらにオリゴマー形成を阻害する化合物を、我々が樹立した、新技術SPRとFCSを用いてスクリーニングした。試験管内、さらに培養細胞で効果を確認した化合物QSI-1をまずPolyQ病モデルショウジョウバエに経口投与し、神経変性および蛋白質の蓄積が抑制されることを示した。さらにQSI-1をPolyQ病モデルマウスに投与し、神経症状の抑制を確認した。本研究はPolyQ病の治療薬開発に向けた大きな進歩である。さらに我々の示した治療薬候補化合物の探索方法は、PolyQ病のみならず蛋白質のオリゴマー形成を原因とする他の神経変性疾患の治療法開発へ向けた道筋も示している。

研究成果

• [雑誌論文] The aggregation inhibitor peptide QBP1 as a therapeutic molecule for the polyglutamine neurodegenerative diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: H.Akiko Popiel
  • 雑誌名: Journal of Atnino Acids 巻: 2011 ページ: 265084-265084
  • DOI: 10.4061/2011/265084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic testing for Huntington's disease in Parkinsonism (2010)
  • 著者名/発表者名: Rahman MS, Nagai Y, Popiel HA, Fujikake N, Okamoto Y, Ahmed MU, Islam MA, Islam MT, Ahmed S, Rahman KM, Uddin MJ, Dey SK, Ahmed Q, Hossain MA, Jahan N, Toda T
  • 雑誌名: Mymensingh Med. J 巻: 19 ページ: 510-514
  • URL: http://www.banglajol.info/index.php/MMJ/article/view/6708
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic testing for Huntington's disease in Parkinsonism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Rahman M.S., et al.
  • 雑誌名: Mymensingh Med.J. 巻: 19 ページ: 510-514
  • 査読あり
• [学会発表] エクソソームを介したHsp40の細胞外分泌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内敏秀
  • 学会等名: 第6回臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 名古屋大学医学部,名古屋
  • 年月日: 2011-11-04
• [学会発表] Hsp40は新規の細胞外分泌機序によりポリグルタミン病モデルに対して細胞非自律的な治療効果を発揮する (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内敏秀
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜,横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Molecular mechanism of novel unconventional secretion of Hsp40 to function extracellularly (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y
  • 学会等名: 6^<th> Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Il Ciocco Tuscany Resort, Italy
  • 年月日: 2011-06-08
• [学会発表] Hsp40 exerts non-cell autonomous therapeutic effects on polyglutamine disease mice via its unconventional secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: Popiel HA
  • 学会等名: 6^<th> Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Il Ciocco Tuscany Resort, Italy
  • 年月日: 2011-06-08
• [学会発表] 凝集阻害分子の遺伝子治療によるポリグルタミン病モデルマウスに対する治療効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: ポピエルヘレナ明子
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場,名古屋
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] 凝集阻害分子の遺伝子治療によるポリグルタミン病モデルマウスに対する治療効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: ポピエルヘレナ明子, 他
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
• [学会発表] Hsp40 exerts non-cell autonomous therapeutic effects on polygiutamine disease mice via its unconventional secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: Popiel H.A., et al
  • 学会等名: 6^<th> Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: II Ciocco Tuscany Resort, Italy
• [学会発表] Molecular mechanism of novel unconventional secretion of Hsp40 to function extracellularly (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y., et al
  • 学会等名: 6^<th> Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: II Ciocco Tuscany Resort, Italy
• [学会発表] Hsp40は新規の細胞外分泌機序によりポリグルタミン病モデルに対して細胞非自律的な治療効果を発揮する (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内敏秀, 他
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] エクソソームを介したHsp40の細胞外分泌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内敏秀, 他
  • 学会等名: 第6回臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 名古屋大学医学部(名古屋)
• [学会発表] AAV5を用いた分子シャペロンの遺伝子治療によるポリグルタミン病モデルマウスの封入体形成と神経症状の抑制効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第5回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 徳島大学,徳島
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] Molecular chaperone gene therapy ameliorates neurological phenotypes and protein aggregation in polyglutamine neurodegenerative disease mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Popiel HA
  • 学会等名: 3^<rd> International Symposium on Protein Community
  • 発表場所: ホテル日航奈良,奈良
  • 年月日: 2010-09-15
• [学会発表] 凝集阻害分子を用いた遺伝子治療によるポリグルタミン病も出るマウスの神経症状と封入体形成の抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: ポピエル明子
  • 学会等名: 第33回に本神経科学会・第53回日本神経化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター,兵庫
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] Molecular chaperone gene therapy ameliorates neurological phenotypes and protein aggregation in polyglutamine neurodegenerative disease mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Popiel H.A., et al.
  • 学会等名: 3rd International Symposium on Protein Community
  • 発表場所: ホテル日航奈良(奈良)
• [学会発表] 凝集阻害分子を用いた遺伝子治療によるポリグルタミン病モデルマウスの神経症状と封入体形成の抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: ポピエル明子, 他
  • 学会等名: 第33回 日本神経科学会・第53回 日本神経化学会 合同大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫)
• [学会発表] AAV5を用いた分子シャペロンの遺伝子治療によるポリグルタミン病モデルマウスの封入体形成と神経症状の抑制効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, 他
  • 学会等名: 第5回 臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 徳島大学(徳島)
• [備考]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html