ALS関連変異型SOD1の異常な蛋白質結合を介した毒性発揮機序の解析と応用検討

• 研究課題/領域番号: 22790838
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 株田 智弘 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (70535765)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2011年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 神経分子病態学 / ALS / SOD1 / TDP-43

研究概要

明らかな運動障害を示す初の変異型SOD1トランスジェニック・ショウジョウバエの開発に成功した。また他のALS関連蛋白質であるTDP-43も変異型SOD1と結合することを見出した。変異型SOD1結合蛋白質の多くはSOD1の1-23アミノ酸部分に結合することを明らかにした。さらに1-23アミノ酸部分を標的として、変異型SOD1の異常な蛋白質結合を阻害する低分子化合物を取得した。

研究成果

• [雑誌論文] Parkinson's disease-associated mutations in alpha-synuelein and UCH-L1 inhibit the unconventional secretion of UCH-L1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Konya C, Hatanaka Y, Fujiwara Y, Uchida K, Nagai Y, Wada K, Kabuta T
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 59 ページ: 251-258
  • URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0197018611001860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localization of MAP1? LC3 in vulnerable neurons and Lewy bodies in brains of patients with dementia with Lewy bodies (2011)
  • 著者名/発表者名: Higashi S, Moore DJ, Minegishi M, Kasanuki K, Fujishiro H, Kabuta T, Togo T, Katsuse 0, Uchikado H, Furukawa Y, Hino H, Kosaka K, Sato K, Arai H, Wada K, Iseki E
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 70 ページ: 264-280
  • URL: http://ovidsp.tx.ovid.com/sp-3.5.1a/ovidweb.cgi?QS2=434f4e1a73d37e8c54b7bccef7797d0edb53f05ad3a4d1c3b26bd796923b86f733e687cf678e4da62d9832a1f418fb666flObb3957c0173d25b9268c1a52clee3d82114fc19965926abca3e829ea7c690748e18d561c00469a9f385a8b938a7a1f44aea94be
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkinson's disease-associated mutations in alpha-synuclein and UCH-L1 inhibit the unconventional secretion of UCH-L1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Konya, C.
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 59 号: 2 ページ: 251-258
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2011.05.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localization of MAP1-LC3 in vulnerable neurons and Lewy bodies in brains of patients with dementia with Lewy bodies. (2011)
  • 著者名/発表者名: Higashi S, Moore DJ, Minegishi M, Kasanuki K, Fujishiro H, Kabuta T, Togo T, Katsuse O, Uchikado H, Furukawa Y, Hino H, Kosaka K, Sato K, Arai H, Wada K, Iseki E
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 70(4) 号: 4 ページ: 264-80
  • DOI: 10.1097/nen.0b013e318211c86a
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 Physically Interacts with Amyotrophic Lateral Sclerosis? Linked Mutant CuZn Superoxide Dismutase (2010)
  • 著者名/発表者名: Higashi S, Tsuchiya Y, Araki T, Wada K, Kabuta T
  • 雑誌名: Neurochem. Int 巻: 57 ページ: 906-913
  • URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0197018610003001
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGYF2 is present in endosomal compartments in the mammalian brains and enhances IGF-1? induced ERK1/2 activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Higashi S, Iseki E, Minegishi M, Togo T, Kabuta T, Wada K
  • 雑誌名: Neurochem 巻: 115 ページ: 423-437
  • URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1471-4159.2010.06930.x/abstract;jsessionid=4CF7294F753B1E0F660FE9A227C207FF.d03t035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of abnormal behavioral response to brief restraint by information from other mice in dystrophin? deficient mdx mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Yamada D, Kabuta T, Takahashi A, Wada K, Sekiguchi M
  • 雑誌名: Neuromuscul. Disord 巻: 20 ページ: 505-511
  • URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960896610002191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-L1(UCH-L1) leads to vulnerability to lipid peroxidation (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagamine S, Kabuta T, Furuta A, Yamamoto K, Takahashi A, Wada K
  • 雑誌名: Neurochem. Int 巻: 57 ページ: 102-110
  • URL: http://www.sciencedireet.com/seience/article/pii/S019701861000149X
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin receptor substrate-3, interacting with Bel-3, enhances p50 NF? kappaB activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Kabuta T, Hakuno F, Cho Y, Yamanaka D, Chida K, Asano T, Wada K, Takahashi S
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 394 ページ: 697-702
  • URL: http://www.sciencedireet.com/seience/article/pii/S0006291X10004924
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel chemical potentiator and inhibitors of UCH? L1 by in silico drug screening (2010)
  • 著者名/発表者名: Mitsui T, Hirayama K, Aoki S, Nishikawa K, Uchida K, Matsumoto T, Kabuta T, Wada K
  • 雑誌名: Neurochem. Int 巻: 56 ページ: 679-686
  • URL: http://www.sciencedireet.com/seience/article/pii/S0197018610000549
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 physically interacts with amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant CuZn superoxide dismutase. (2010)
  • 著者名/発表者名: Higashi S., et al.
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 57 ページ: 906-913
  • 査読あり
• [雑誌論文] GIGYF2 is present in endosomal compartments in the mammalian brains and enhances IGF-1-induced ERK1/2 activation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Higashi S., et al.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 115 ページ: 423-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-L1 (UCH-L1) leads to vulnerability to lipid peroxidation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagamine S, et al.
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 57 ページ: 102-110
  • 査読あり
• [学会発表] パーキンソン病関連変異型UCH-L1の異常な分子性質 (2011)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 加賀
  • 年月日: 2011-09-26
• [学会発表] パーキンソン病関連変異型UCH-L1の異常な分子性質 (2011)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 瑠璃光(加賀)(シンポジウム)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-26
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症モデルショウジョウバエにおける単量体mutant SOD1の神経毒性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 麸田智弘
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症モデルショウジョウバエにおける単量体mutant SOD1の神経毒性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)(シンポジウム)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] UCH-L1によるシナプス調節機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 畑中悠佑,紺谷千穂,藤原悠紀,向野佳奈子,浅羽研亮,和田圭司,麸田智弘
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 家族性パーキンソン病変異によるUCH-L1の分泌減少 (2010)
  • 著者名/発表者名: 紺谷千穂、藤原悠紀、永井義隆、内田健康、和田圭司、株田智弘
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] 家族性パーキンソン病変異によるUCH-L1の分泌減少 (2010)
  • 著者名/発表者名: 紺谷千穂, ら
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸、神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] GIGYF2 is present in endosomal compartments in the mammalian brains and enhances IGF-1? induced ERK1/2 activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Higashi S, Iseki E, Minegishi M, Togo T, Kabuta T, Wada K
  • 学会等名: 14th European Federation of Neurological Societies(EFNS) Congress
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 2010-09-26
• [備考]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html