慢性骨髄性白血病幹細胞の解明と新規分子標的治療剤の基礎研究

• 研究課題/領域番号: 22790908
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 南 陽介 名古屋大学, 医学系研究科, COE特任講師 (60513752)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2010年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 白血病 / 幹細胞 / キナーゼ阻害剤 / BCR-ABL / mTORシグナル / mTOR阻害剤

研究概要

Ph^+白血病の治癒の為には白血病幹細胞を適切に同定し、それらを標的とした治療が必要である。BCR-ABL陽性細胞は、イマチニブ投与後、CML治療効果良好群においても、幹前駆細胞分画により多く残存していたが、第2世代ABLキナーゼ阻害剤においては、有意な差異は認められなかった。免疫不全マウスPh^+白血病モデルにおいて、イマチニブ処理後CD34+38-分画でより残存傾向を示したが、mTOR阻害剤(エベロリムス)の併用は有意に減少させ、次世代PI3K-mTORシグナル阻害剤BEZ-235についても、静止期分画を含めた細胞死誘導効果を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Retention of CD34^+CML stem/progenitor cells during imatinib treatment and rapid decline after treatment with second-generation BCR-ABL inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Y Minami, A Abe, M Minami, K Kitamura, J Hiraga, S Mizuno, K Ymamoto, M Sawa, Y Inagaki, K Miyamura, and T Naoe
  • 雑誌名: Leukemia 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with mTOR inhibitor, everolimus(RAD001), overcomes resistance to imatinib in quiescent Ph-positive acute lymphoblastic leukemia cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Y Kuwatsuka, M Minami, Y Minami, K Sugimoto, F Hayakawa, Y Miyata, A Abe, DJ Goff, H Kiyoi and T Naoe
  • 雑誌名: Blood Cancer 巻: 1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mTOR inhibitor, everolimus(RAD001), overcomes resistance to imatinib in quiescent Ph-positive acute lymphoblastic leukemia cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwatsuka Y, Naoe T, et al
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 1 号: 5 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/bcj.2011.16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retention of CD34^+ CML stem/progenitor cells during imatinib treatment and rapid decline after treatment with second-generation BCR-ABL inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Y Minami
  • 雑誌名: Leukemia 巻: (印刷中)(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 慢性骨髄性白血病におけるBCR-ABL陽性腫瘍の残存解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 南陽介
  • 雑誌名: SRL宝函 巻: 31 ページ: 4-12
• [雑誌論文] 慢性骨髄性白血病幹細胞の残存解析と治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 南陽介
  • 雑誌名: Trends in Hematological Malignancies 巻: 3 ページ: 46-49
• [雑誌論文] PAX5-PML acts as a dual dominant-negative form of both PAX5 and PML (2011)
  • 著者名/発表者名: S Kurahashi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (印刷中 未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel insertion mutation of K294RGG within BCR-ABL kinase domain confers imatinib-resistance : sequential analysis of the clonal evolution in a patient with chronic myeloid leukemia in blast crisis (2011)
  • 著者名/発表者名: K Sakai
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: (印刷中 未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expanded distribution of the T315I mutation among hematopoietic stem cells and progenitors in a chronic myeloid leukemia patient during imatinib-treatment (2010)
  • 著者名/発表者名: Y Minami, T Kajiguchi, A Abe, T Ohno, H Kiyoi and T Naoe
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 92(40) ページ: 664-666
  • NAID: 10027674164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expanded distribution of the T315I mutation among hematopoietic stem cells and progenitors in a chronic myeloid leukemia patient during imatinib-treatment (2010)
  • 著者名/発表者名: Y Minami
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 92 ページ: 664-666
  • NAID: 10027674164
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍における分子病態:JAK2遺伝子変異 (2010)
  • 著者名/発表者名: 南陽介
  • 雑誌名: 血液・腫瘍科 巻: 61 ページ: 140-142
• [雑誌論文] mTOR阻害剤の造血器腫瘍に対する臨床応用と展望 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木原里香
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 62 ページ: 58-62
• [学会発表] Treatment with the PI3K/mTOR inhibitor, NVP-BEZ235 overcomes resistance to imatinib in quiescent or T315I-mutated Ph-positive leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Y Minami
  • 学会等名: 米国血液学会
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2011-12-11
• [学会発表] Retention of slow-cycling CD34^+ cells during imatinib treatment and rapid decline after 2nd ABL-TKI treatment in Ph^+ leukemia cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Y Minami
  • 学会等名: 米国血液学会
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Rapid decline of BCR-ABL transcripts in CD34^+CD38^- population during 2nd TKI therapy for CML-CP (2011)
  • 著者名/発表者名: 南陽介
  • 学会等名: 日本血液学会総会
  • 発表場所: 名古屋(名古屋国際会議場)
  • 年月日: 2011-10-19
• [学会発表] Treatment with mTOR inhibitors, everolimus and BEZ235 overcomes resistance to imatinib in BCR-ABL-positive leukemia quiescent cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 南陽介
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋(名古屋国際会議場)
  • 年月日: 2011-09-19
• [学会発表] Treatment with mTOR inhibitors, everolimus and BEZ235 overcomes resistance to imatinib in BCR-ABL-positive leukemia quiescent cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 南陽介
  • 学会等名: 第9回日本臨床腫瘍学会総会
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜)
  • 年月日: 2011-07-19
• [学会発表] BCR-ABL陽性白血病静止細胞に対するイマチニブ耐性:mTOR阻害剤エベロリムスおよびBEZ235による克服の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 南陽介
  • 学会等名: 分子標的療法学会
  • 発表場所: 東京(ホテル日航東京)
  • 年月日: 2011-06-12
• [学会発表] Treatment with mTOR inhibitors, everolimus and BEZ235 overcomes resistanc to imatinib in BCR-ABL-positive leukemia quiescent cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 南陽介
  • 学会等名: 第9回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 東京(泉ガーデンギャラリー)
  • 年月日: 2011-05-12
• [学会発表] Retention of slow-cycling CD34^+cells during imatinib treatment and rapid decline after 2nd ABL-TKI treatment in Ph^+leukemia cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Y Minami, A Abe, M Minami, Y Kuwatsuka, N Fukushima, K Kitamura, J Hiraga, K Ymamoto, C Jamieson, and T Naoe
  • 学会等名: 53rd ASH meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Treatment with the PI3K/mTOR inhibitor, NVP-BEZ235 overcomes resistance to imatinib in quiescent or T315I-mutated Ph-positive leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Y Minami, M Minami, N Fukushima, Y Kuwatsuka, and T Naoe
  • 学会等名: 53rd ASH meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Treatment with mTOR inhibitors, everolimus and BEZ235 overcomesres istance to imatinib inBCR-ABL-positive leukemia quiescent cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 南陽介鍬塚八千代南美帆直江知樹
  • 学会等名: 第9回日本臨床腫瘍学会総会(シンポジウム)
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病におけるABLキナーゼ阻害剤治療後のBCR-ABA陽性幹細胞残存解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 南陽介
  • 学会等名: 日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-10-19
• [学会発表] Ph陽性白血病静止細胞とT315I変異に対するイマチニブ耐性:mTOR阻害剤エベロリムスによる克服の可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 南陽介
  • 学会等名: 分子標的療法学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-06-12
• [学会発表] Treatment with mTOR inhibitor, everolimus (RAD001) overcomes resistance to imatinib in Ph-leukemia quiescent or T315I-mutatcells (2010)
  • 著者名/発表者名: 南陽介
  • 学会等名: 幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 淡路島
  • 年月日: 2010-05-12