骨髄微小環境ニッチによる白血病幹細胞制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22790910
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 杉山 立樹 京都大学, 再生医科学研究所, 助教 (10456791)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 血液腫瘍学 / 白血病幹細胞ニッチ / 白血病 / ケモカイン / CXCR4

研究概要

白血病は分化段階や増殖能力が異なる様々な細胞で構成されているが、移植してもその一部の細胞のみが再び腫瘍を形成できることから、白血病はその一部の細胞すなわち白血病幹細胞に由来し、これが自己複製しつつより分化した増殖能の限られた白血病細胞を生み出し、白血病の病態を形成すると考えられるようになった。白血病幹細胞は、癌治療において最も重要な標的であるが、抗がん剤へ抵抗性が高く白血病の難治性や再発の原因となると考えられている。この白血病治療において最も重要な標的である白血病幹細胞は、正常造血幹細胞と同様に特殊な骨髄微小環境(ニッチ)による制御を受けて自己複製、生存をしていると考えられるが、その実体は十分明らかではなかった。本研究は、慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いて、(1)慢性骨髄性白血病モデルマウスでは、病気の進行に伴い骨髄のケモカインCXCL12の発現低下など骨髄微小環境に異常をきたすことを明らかにした。(2)この異常な骨髄中で、白血病幹細胞が増加することを明らかにした。(3)さらに骨髄におけるBリンパ球造血が障害され、このときIL-6などの炎症性サイトカインの蛋白濃度が上昇していることを明らかにした。(4)白血病幹細胞を含む未分化白血病細胞の骨髄微小環境における局在およびそのニッチ構造を明らかにした。これらの結果は、骨髄微小環境が白血病治療法の標的となりうることを示唆し、新たな白血病治療法開発のための基礎をなすものである。

研究成果

• [雑誌論文] Control of hematopoietic stem cells by the bone marrow stromal niche : the role of reticular cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa, T., Omatsu, Y., Sugiyama, T.
  • 雑誌名: Trends Immunol. 巻: 32 号: 7 ページ: 315-320
  • DOI: 10.1016/j.it.2011.03.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emergency evacuation! Hematopoietic niches induce cell exit in infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama, T., Nagasawa, T.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 34 号: 4 ページ: 463-465
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2011.04.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-X-C receptor type 4 promotes metastasis by activating p38 mitogen-activated protein kinase in myeloid differentiation antigen(Gr-1)-positive cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sachie Hiratsuka, Dan G. Duda, Yuhui Huang, Shom Goel, Tatsuki Sugiyama, Takashi Nagasawa, Dai Fukumura, and Rakesh K. Jain.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 108(1) 302-307 号: 1 ページ: 302-307
  • DOI: 10.1073/pnas.1016917108
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-X-C receptor type 4 promotes metastasis by activating p38 mitogen-activated protein kinase in myeloid differentiation antigen (Gr-1)-positive cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sachie Hiratsuka
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 巻: VOL.108 ページ: 302-307
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL12-CXCR4 chemokine signaling is essential for NK-cell development in adult mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mamiko Noda
  • 雑誌名: Blood 巻: VOL.117 ページ: 451-458
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL12-CXCR4 chemokine signaling is essential for NK cell development in adult mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Noda, M., Omatsu, Y., Sugiyama, T., Oishi, S., Fujii, N., and *Nagasawa, T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 号: 2 ページ: 451-458
  • DOI: 10.1182/blood-2010-04-277897
  • 査読あり
• [雑誌論文] The essential functions of adipo-osteogenic progenitors as the hematopoietic stem and progenitor cell niche (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Omatsu, Tatsuki Sugiyama, Hiroshi Kohara, Gen Kondoh, Nobutaka Fujii N, Kenji Kohno, and Takashi Nagasawa
  • 雑誌名: Immunity 巻: 33(3) ページ: 387-399
  • 査読あり
• [雑誌論文] 幹細胞の維持と血管性ニッチ (2010)
  • 著者名/発表者名: 長澤丘司、尾松芳樹、杉山立樹
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: Vol.29、No.11 ページ: 1082-1086
• [雑誌論文] The essential functions of adipo-osteogenic progenitors as the hematopoietic stem and progenitor cell niche. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Omatsu
  • 雑誌名: Immunity 巻: VOL.33 ページ: 387-399
  • 査読あり
• [雑誌論文] 幹細胞の維持と血管性ニッチ (2010)
  • 著者名/発表者名: 長澤丘司
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 29巻 ページ: 1082-1086
• [図書] 造血幹細胞のニッシェと造血調節Annual Review血液2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長澤丘司、尾松芳樹、杉山立樹
• [備考]
  • URL: http://www.frontier.kyoto-u.ac.jp/se03/
• [備考]
  • URL: http://www.frontier.kyoto-u.ac.jp/se03/
• [備考]
  • URL: http://www.frontier.kyoto-u.ac.jp/se03/