研究課題
若手研究(B)
日本人には凝固制御因子プロテインS(PS)のK196E変異が約55人に1人の頻度で存在し、静脈血栓症の遺伝的リスクとなっている。また、線溶因子プラスミノーゲン(PLG)のA620T変異(マウスではA622T)も日本人の約25人に1人の頻度で認められ、潜在的な血栓性リスクとなっている可能性がある。本研究では、これらの変異の影響を個体レベルで解析するため、PS-K196E変異および、PLG-A622T変異のノックインマウスを樹立した。肺塞栓誘発モデルを用いた解析の結果、PS-K196Eマウスでは肺血管閉塞が亢進し、野生型マウスに比べて高い死亡率を示したことから、PS-K196E変異が肺塞栓症等の静脈血栓症の増悪要因となることが明らかとなった。動脈血栓症へのPS-K196E変異の影響を調べるため、中大脳動脈閉塞による脳虚血再灌流実験を行った結果、白人型血栓症モデルである凝固第V 因子-Leidenマウスとは異なり、PS-K196Eマウスの脳梗塞症状は野生型マウスと差は見られなかった。凝固第V 因子-Leiden変異は白人の若年性脳梗塞リスクとして報告されているが、PS-K196E変異と脳梗塞との関連を示す報告はない。PS-K196Eマウスはこれと矛盾しない表現型を呈しており、日本人型血栓症の特徴や治療応答性を解析するための良いモデル動物になると考えられる。一方、PLG-A622Tマウスでは、肺塞栓、脳梗塞症状ともに悪化は認められなかったことから、少なくとも本変異単独ではこれらの血栓症の原因とはならないと考えられた。
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