消化器癌における抗血管新生療法に対する耐性機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22791270
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 菊池 寛利 浜松医科大学, 医学部, 特任助教 (70397389)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 消化器癌 / 抗血管新生 / 耐性機構 / 消火器癌 / 癌微小環境 / 低酸素

研究概要

ヒト大腸癌固形腫瘍TK4を同所(盲腸壁)へ移植し、抗vascular endothelial growth factor(VEGF)中和抗体治療を行ったところ、腫瘍血管密度が低下し移植腫瘍が縮小したが、完全には増殖阻害されなかった。そこで同治療中の移植腫瘍(ヒト組織)における遺伝子発現変動をマイクロアレイ(human chip)にて解析した。抗VEGF抗体治療により移植腫瘍で発現が亢進した97遺伝子のうち、最も発現変化が大きかったstanniocalcin 2(STC2)に注目。STC2はhypoxia inducible factor-1(HIF-1)の標的遺伝子であり、低酸素環境で発現が亢進することが知られている。また、STC2は癌の浸潤転移に関与するとされる上皮間葉行(epithelialmesenchymal transition : EMT)を誘導することが最近報告されている。さらに、Gene SetEnrichment Analysis(GSEA)による発現解析では、EMT誘導や癌幹細胞維持に関与するtransforming growth factorベータ(TGFβ)経路の活性化が抗VEGF抗体治療によって惹起されていることが確認された。これらのことから、抗VEGF抗体治療中の腫瘍における低酸素環境が、EMTや癌幹細胞の誘導を介して浸潤転移能を亢進させている可能性が示唆される。そこで、抗血管新生治療により生じる低酸素環境の評価を、HIF-1, HIF-2の免疫組織化学染色により行ったところ、抗VEGF抗体治療群において有意にHIF-1αタンパクの核内移行が確認された。次に大腸癌幹細胞マーカーとしてCD133, CD44, ALDH1の免疫組織化学染色による評価を行ったところ、抗VEGF抗体治療群でALDH1陽性細胞の増加がみられた。

研究成果

• [雑誌論文] Oncogenic KRAS regulates BMP4 expression in colon cancer cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Duerr EM, Mizukami Y, Moriichi K, Gala M, Jo WS, Kikuchi H, Xavier RJ, Chung DC
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 302
• [雑誌論文] Near-infrared multichannel Raman spectroscopy with a 1064 nm excitation wavelength for ex vivo diagnosis of gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawabata T, Kikuchi H(contributed equally), Okazaki S, Yamamoto M, Hiramatsu Y, Yang J, Baba M, Ohta M, Kamiya K, Tanaka T, Konno H
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 169 ページ: 137-43
• [雑誌論文] Surgical intervention for imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Setoguchi T, Miyazaki S, Yamamoto M, Ohta M, Kamiya K, Sakaguchi T, Konno H
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 16 ページ: 741-5
  • NAID: 10030247679
• [雑誌論文] Microarray analysis identifies versican and CD9 as potent prognostic markers in gastric gastrointestinal stromal tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi T, Kikuchi H, Yamamoto M, Baba M, Ohta M, Kamiya K, Tanaka T, Baba S, Goto-Inoue N, Setou M, Sasaki T, Mori H, Sugimura H, Konno H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 883-9
  • NAID: 10029292808
• [雑誌論文] 遺伝子型による大腸癌浸潤転移機構の相違と治療の個別化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、今野弘之
  • 雑誌名: 消化器内科 巻: 53 ページ: 632-8
• [雑誌論文] Near-infrared multichannel Raman spectroscopy with a 1064 nm excitation wavelength for ex vivo diagnosis of gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawabata T, Kikuchi H, et al
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 巻: 169 ページ: 137-143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microarray analysis identifies versican and CD9 as potent prognostic markers in gastric gastrointestinal stromal tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi T, Konno H, et al
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 102 号: 4 ページ: 883-889
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01872.x
  • NAID: 10029292808
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子型による大腸癌浸潤転移機構の相違と治療の個別化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利, 今野弘之
  • 雑誌名: 消化器内科 巻: 53 ページ: 632-638
• [雑誌論文] Hypoxia activates the K-ras proto-oncogene to stimulate angiogenesis and inhibit apoptosis in colon cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Zeng M, Kikuchi H, Pino MS, Chung DC
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5
• [雑誌論文] Epithelial to mesenchymal transition is impaired in colon cancer cells with microsatellite instability (2010)
  • 著者名/発表者名: Pino MS, Kikuchi H, Zeng M, Herraiz MT, Sperduti I, Berger D, Park DY, Iafrate AJ, Zukerberg LR, Chung DC
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 138 ページ: 1406-17
• [学会発表] GIST治療個別化へ向けたバイオマーカーの探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、瀬戸口智彦、宮崎真一郎、飯野一郎太、藤田剛、高橋善明、平松良浩、馬場恵、太田学、神谷欣志、坂口孝宣、中村利夫、今野弘之
  • 学会等名: 第112回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 千葉県幕張市
• [学会発表] Overexpression of LPCAT1 and concomitant lipid alterations in gastric cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Uehara T, Setoguchi T, Yamamoto M, Ohta M, Kamiya K, Baba B, Setou M, Sugimura H, Konno H.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 103nd Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago IL, USA
• [学会発表] 分子標的治療後に切除したGISTの病理組織学的遺伝子学的検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、瀬戸口智彦、宮崎真一郎、飯野一郎太、平松良浩、馬場恵、太田学、神谷欣志、田中達郎、今野弘之
  • 学会等名: 第84回日本胃癌学会総会
  • 発表場所: 大阪府大阪市
• [学会発表] 大腸癌におけるmicrosatellite instabilityと浸潤・転移機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、今野弘之, 他
  • 学会等名: 第66回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2011-07-14
• [学会発表] 大腸癌におけるKRASを介したVEGFの低酸素誘導機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、今野弘之, 他
  • 学会等名: 第111回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 紙上開催(震災のため)
  • 年月日: 2011-05-25
• [学会発表] 大腸癌におけるmicrosatellite instabilityと浸潤・転移機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、平松良浩、太田学、神谷欣志、坂口孝宣、中村利夫、今野弘之
  • 学会等名: 第22回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 佐賀県佐賀市
• [学会発表] 分子標的時代における (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、坂口孝宣、今野弘之
  • 学会等名: GIST肝転移に対する治療戦略JDDW2011
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
• [学会発表] Surgical intervention for metastatic liver GIST in the era of TKIs (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Setoguchi T, Hiramatsu Y, Baba M, Ohta M, Kamiya K, Sakaguchi T, Konno H.
  • 学会等名: International Surgical Week 2011
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
• [学会発表] 大腸癌におけるmicrosatellite instabilityと浸潤転移機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、平松良浩、太田学、神谷欣志、坂口孝宣、中村利夫、今野弘之
  • 学会等名: 第66回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
• [学会発表] 大腸癌におけるKRASを介したVEGFの低酸素誘導機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、平松良浩、太田学、神谷欣志、今野弘之
  • 学会等名: 第20回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 静岡県浜松市
• [学会発表] 大腸癌におけるKRASを介したVEGFの低酸素誘導機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、太田学、神谷欣志、Daniel C. Chung、今野弘之
  • 学会等名: 第111回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Near-infrared multichannel Raman spectroscopy with a 1064-nm excitation wavelength for ex vivo diagnosis of gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Kawabata T, Okazaki S, Hiramatsu Y, Baba M, Ohta M, Kamiya K, Tanaka T, Konno H.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 102nd Annual Meeting
  • 発表場所: Orland FL, USA
• [学会発表] 切除胃におけるラマン分光法を用いた胃癌診断 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、川端俊貴、宮崎真一郎、飯野一郎太、瀬戸口智彦、平松良浩、太田学、神谷欣志、馬場恵、田中達郎、今野弘之
  • 学会等名: 第83回日本胃癌学会総会
  • 発表場所: 青森県三沢市
• [学会発表] 大腸癌における遺伝子変異に基づいた分子標的治療および転移抑制新規標的分子の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利
  • 学会等名: 第65回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関(山口県)
  • 年月日: 2010-07-15
• [学会発表] 大腸癌におけるKRAS、BRAF遺伝子変異とHIFを介した増殖制御機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、平松良弘、太田学、神谷欣志、今野弘之
  • 学会等名: 第21回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 長野県北佐久郡軽井沢町
• [学会発表] 遺伝子型による大腸癌増殖転移機構の相違と治療の個別化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、太田学、神谷欣志、坂口孝宣、中村利夫、今野弘之
  • 学会等名: JDDW2010
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
• [学会発表] Oncogenic KRAS and BRAF differentially regulate colon tumor progression through the unique induction of HIF-1 and-2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Konno H, Chung DC
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪府大阪市
• [学会発表] Postoperative management after hepatectomy for metastatic liver GISTs based on genetic analysis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Setoguchi T, Hiramatsu Y, Ohta M, Kamiya K, Sakaguchi T, Konno H.
  • 学会等名: 9th International Conference of The Asian Clinical Oncology Society
  • 発表場所: 岐阜県岐阜市
• [学会発表] 大腸癌における遺伝子変異に基づいた分子標的治療および転移抑制新規標的分子の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、山本真義、平松良弘、太田学、神谷欣志、坂口孝宣、中村利夫、今野弘之
  • 学会等名: 第65回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 山口県下関市
• [学会発表] Effect of loss of heterozygosity of the c-kit gene on liver metastases from gastrointestinal stromal tumors (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Setoguchi T, Yamamoto M, Kamiya K, Ohta M, Konno H.
  • 学会等名: The 17th Czech-Japan Surgical Symposium
  • 発表場所: 石川県金沢市
• [学会発表] 消化管間質腫瘍における転移予測因子の探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、瀬戸口智彦、山本真義、太田学、神谷欣志、今野弘之
  • 学会等名: 第19回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 石川県金沢市
• [学会発表] 遺伝子解析に基づいたGIST肝転移に対する治療戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、瀬戸口智彦、今野弘之
  • 学会等名: 第96回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 新潟県新潟市
• [学会発表] Translational Regulation of Hypoxia-Inducible Factor-1αand 2αby Mutant Oncogenes in Colon Cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Pino MS, Zeng M, Shirasawa S, Konno H, Chung DC.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 101st Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] 大腸癌におけるKRAS, BRAF遺伝子変異とHIFを介した増殖制御機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛利、太田学、神谷欣志、Daniel C.Chung 、今野弘之
  • 学会等名: 第110回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市