膵β細胞におけるKeap1-Nrf2システムによる酸化ストレス応答機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22890014
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 宇留野 晃 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (90396474)
• 連携研究者: 山本 雅之 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50166823)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,146千円 (直接経費: 2,420千円、間接経費: 726千円); 2011年度: 1,508千円 (直接経費: 1,160千円、間接経費: 348千円); 2010年度: 1,638千円 (直接経費: 1,260千円、間接経費: 378千円)
• キーワード: Keap1-Nrf2システム / 糖尿病 / 酸化ストレス

研究概要

転写因子であるNrf2は酸化ストレスなどにより活性化され、数多くの抗酸化酵素を増加させることで、ストレス防御に重要な役割を果たしている。Keap1はストレスセンサーを感知してNrf2の機能を制御しており、Keap1-Nrf2システムとして生体の環境維持に重要な役割を果たしている。本研究では、Keap1-Nrf2システムの膵β細胞における役割について解析を行った。膵ランゲルハンス島において、Nrf2標的遺伝子群は、酸化ストレス等によって誘導され、Nrf2遺伝子ノックアウトマウスの膵ランゲルハンス島ではNrf2標的遺伝子の発現は低下していた。さらに、膵β細胞障害モデルマウスにおけるNrf2遺伝子ヘテロノックアウトは、膵ランゲルハンス島の障害を悪化させ、血糖値を上昇させた。以上より、Keap1-Nrf2システムは膵β細胞におけるストレスに対する防御機構に重要な役割を果たしており、その破綻は糖尿病発症に結びつくことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Accumulation of p62/SQSTM1 is associated with poor prognosis in patients with lung adenocarcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Suzuki T, Mitsuishi Y, Miki Y, Suzuki S, Sugawara S, Watanabe M, Sakurada A, Endo C, Uruno A, Sasano H, Nakagawa T, Satoh K, Tanaka N, Kubo H, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(4) ページ: 760-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of PPAR γ agonists against vascular and renal dysfunction (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugawara A, Uruno A, Matsuda K, Funato T, Saito-Hakoda A, Kudo M, Ito S
  • 雑誌名: Curr Mol Pharmacol 巻: (未定)(In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Keap1-Nrf2 system as an in vivo sensor for electrophiles (2011)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Motohashi H
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 25(2) ページ: 153-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid and a novel synthetic retinoid tamibarotene (Am80)differentially regulate CD38 expression in human leukemia HL-60 cells : possible involvement of protein kinase C-δ (2011)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Noguchi N, Matsuda K, Nata K, Yoshikawa T, Chikamatsu Y, Kagechika H, Harigae H, Ito S, Okamoto H, Sugawara A
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: 90(2) ページ: 235-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor-γ suppresses CYP11B2 expression and aldosterone production (2011)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Matsuda K, Noguchi N, Yoshikawa T, Kudo M, Satoh F, Rainey WE, Hui XG, Akahira JI, Nakamura Y, Sasano H, Okamoto H, Ito S, Sugawara A
  • 雑誌名: J Mol Endocrinol 巻: 46(1) ページ: 37-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] 核内受容体および肝細胞増殖因子による血管応答機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃
  • 雑誌名: 東北医学雑誌 巻: 123 ページ: 203-206
  • NAID: 120006873306
  • 査読あり
• [雑誌論文] 膵β細胞におけるKeap1-Nrf2システムの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃
  • 雑誌名: 日本応用酵素協会誌 巻: 46 ページ: 90-90
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid and a novel synthetic retinoid tamibarotene (Am80) differentially regulate CD38 expression in human leukemia HL-60 cells: possible involvement of protein kinase C-{delta} (2011)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Noguchi N, Matsuda K, Nata K, Yoshikawa T, Chikamatsu Y, Kagechika H, Harigae H, Ito S, Okamoto H, Sugawara A.
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: 90 号: 2 ページ: 235-247
  • DOI: 10.1189/jlb.0109025
  • 査読あり
• [雑誌論文] 核内受容体および肝細胞増殖因子による血管応答機構の解明膵β細胞におけるKeap1-Nrf2システムの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃
  • 雑誌名: 日本応用酵素協会誌 巻: 46 ページ: 90-90
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid and a novel synthetic retinoid tamibarotene(Am80)differentially regulate CD38 expression in human leukemia HL-60 cells : possible involvement of protein kinase C-S (2011)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Noguchi N, Matsuda K, Nata K, Yoshikawa T, Chikamatsu Y, Kagechika H, Harigae H, Ito S, OkamotoH, Sugawara A.
  • 雑誌名: J Leukoc Biol. 巻: In press(未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor-γ suppresses CYPIIB2 expression and aldosterone production. (2011)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Matsuda K, Noguchi N, Yoshikawa T, Kudo M, Satoh F, Rainey WE, Hui XG, Akahira JI, Nakamura Y, Sasano H, Okamoto H, Ito S, Sugawara A.
  • 雑誌名: J Mol Endocrinol. 巻: 46 ページ: 37-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Keapl-Nrf2 system as an in vivo sensor for electrophiles. (2011)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Motohashi H.
  • 雑誌名: Ncitric Oxide. 巻: In press(未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of REG Iα accelerates tumor progression in pancreatic cancer with diabetes (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhou L, Zhang R, Wang L, Shen S, Okamoto H, Sugawara A, Xia L, Wang X, Noguchi N, Yoshikawa T, Uruno A, Yao W, Yuan Y
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 127(8) ページ: 1795-803
  • 査読あり
• [雑誌論文] チアゾリジン誘導体はPPARγおよびCa^<2+>/カルモジュリン依存性キナーゼ(CaMK)を介して副腎皮質癌H295R細胞におけるアルドステロン分泌を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、松田謙、野口直哉、吉川雄朗、工藤正孝、佐藤文俊、伊藤貞嘉、岡本宏、菅原明
  • 雑誌名: ACTH related peptides 巻: 20 ページ: 36-37
• [雑誌論文] レチノイド受容体によるPOMC転写調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、菅原明、松田謙、岩崎泰正、斉藤明子、工藤正孝、伊藤貞嘉
  • 雑誌名: ACTH related peptides 巻: 20 ページ: 25-26
• [雑誌論文] ストレスと生体反応. Nrf2-Keap1システムによるストレス応答制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、森口尚、山本雅之
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 21 ページ: 412-417
• [雑誌論文] PPARγと生活習慣病 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅原明、宇留野晃、松田謙、工藤正孝、伊藤貞嘉
  • 雑誌名: ホルモンと臨床 巻: 58 ページ: 143-148
• [雑誌論文] PPARγによるCYP11B2およびアルドステロン分泌調節機構の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃
  • 雑誌名: 日本応用酵素協会誌 巻: 45 ページ: 101-102
• [雑誌論文] Up-regulation of REG I α accelerates tumor progression in Pancreatic cancer with diabetes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhou L, Zhang R, Wang L, Shen S, Okamoto H, SugawaraA, Xia L, Wang X, Noguchi N, Yoshikawa T, Uruno A, Yao W, Yuan Y.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 127 ページ: 1795-1803
  • 査読あり
• [雑誌論文] ストレスと生体反応～Nrf2-Keaplシステムによるストレス応答制御～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 宇留丑晃、森口尚、山本雅之
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 21 ページ: 412-417
• [学会発表] 膵β細胞におけるKeap1-Nrf2システムの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、柳下陽子、菅原明、山本雅之
  • 学会等名: 第77回日本生化学会東北支部会例会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-07-23
• [学会発表] Effects of Retinoid X Receptor on ACTH Secretion and POMC Gene Expression in AtT20 Corticotroph Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Matsuda K, Kudo M, Iwasaki Y, Ito S, Sugawara A
  • 学会等名: The Endocrine Society 93rd Annual Meeting
  • 発表場所: ボストン、アメリカ合衆国
  • 年月日: 2011-06-23
• [学会発表] Differential effects among ARBs on aldosterone synthase (CYP11B2) gene expression in human adrenal H295R cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Uruno A, Kudo M, Satoh F, Ito S, Sugawara A
  • 学会等名: The Endocrine Society 93rd Annual Meeting
  • 発表場所: ボストン、アメリカ合衆国
  • 年月日: 2011-06-23
• [学会発表] Relationship between Silent Brain Infarction and Primary Aldosteronism (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Uruno A, Kudo M, Satoh F, Ito S, Sugawara A
  • 学会等名: 35th Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 発表場所: ボストン、アメリカ合衆国
  • 年月日: 2011-06-22
• [学会発表] Differential effects among ARBs on aldosterone synthase (CYP11B2) gene expression in human adrenal H295R cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Satoh F, Morimoto R, Iwakura Y, Ono Y, Murakami O, Matsuda K, Sugawara A, Uruno A, Takase K, Ito S
  • 学会等名: 35th Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 発表場所: ボストン、アメリカ合衆国
  • 年月日: 2011-06-22
• [学会発表] Effects of Retinoid X Receptor on ACTH Secretion and POMC Gene Expression in AtT20 Corticotroph Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Matsuda K, Kudo M, Iwasaki Y, Ito S, Sugawara A
  • 学会等名: The Endocrine Society 93rd Annual Meeting
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] Differential effects among ARBs on aldosterone synthase (CYP11B2)gene expression in human adrenal H295R cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Uruno A, Kudo M, Satoh F, Ito S, Sugawara A
  • 学会等名: The Endocrine Society 93rd Annual Meeting
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] 基本的血液検査データを用いたパターン認識手法に基づくクッシング症候群の早期診断支援システムの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 工藤正孝、佐藤文俊、青木空眞、森本玲、岩倉芳倫、小野美澄、松田謙、村上治、宇留野晃、菅原明、佐藤憲一、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-04-23
• [学会発表] 各アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)はアルドステロン合成酵素(CYP11B2)発現に異なる影響を及ぼす (2011)
  • 著者名/発表者名: 松田謙、宇留野晃、工藤正孝、佐藤文俊、伊藤貞嘉、菅原明
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-04-22
• [学会発表] Role of heparan sulfate in glucose-induced insulin secretion in MIN6 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Takayanagi S, Noguchi N, Uruno A, Okamoto H, Sugawara A, Yanai K
  • 学会等名: American Diabetes Association 70th Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando
  • 年月日: 2010-06-25
• [学会発表] Role of heparan sulfate in glucose-induced insulin secretion in MIN6 cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Takayanagi S, Noguchi N, Uruno A, Okamoto H, Sugawara A, Yanai K.
  • 学会等名: American Diabetes Association 70th Scientific Sessions.
  • 発表場所: Orlando USA
  • 年月日: 2010-06-23
• [図書] レチノイン酸受容体(RAR)によるPOMC遺伝子発現における転写因子NeuroD1およびTpitの役割, 平成22年度総括・分担研究報告書 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、菅原明、松田謙、工藤正孝、岩崎泰正、伊藤貞嘉
• [図書] レチノイドX受容体(RXR)がACTH分泌・POMC遺伝子発現に及ぼす影響に関する検討, 平成21年度総括・分担研究報告書 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、菅原明、岩崎泰正、伊藤貞嘉
• [備考]
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/
• [産業財産権] 糖尿病の予防または治療剤 (2012)
  • 発明者名: 山本雅之、宇留野晃、古澤祐樹
  • 権利者名: 国立大学法人東北大学, 持田製薬株式会社
  • 産業財産権番号: 2012-072990
  • 出願年月日: 2012-03-28