慢性骨髄性白血病の急性転化および白血病幹細胞維持におけるメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 22890043
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中原 史雄 東京大学, 医科学研究所, 助教 (80581181)
• 研究期間 (年度): 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 1,599千円 (直接経費: 1,230千円、間接経費: 369千円); 2010年度: 1,599千円 (直接経費: 1,230千円、間接経費: 369千円)
• キーワード: 白血病 / 白血病幹細胞 / 慢性骨髄性白血病 / 急性転化

研究概要

今回我々は、Hes1が本来継代不可能な造血前駆細胞であるCMPやGMPに導入された場合、これらの細胞を不死化させる作用があることを見いだした。またマウス移植モデルを用いて、KSL分画や造血前駆細胞(CMP、GMP)にHes1を単独で導入し移植した場合には白血病を発症させないが、Hes1とBCR-ABLを同時に導入する実験では、KSL分画だけではなく前駆細胞(CMP、GMP)の移植においても移植後非常に早期にCML-BC様の病態を発症し死に至らしめることを見いだした。興味深いことに、ヒトCML-BC 20サンプルのうち8サンプルにおいてHes1の発現上昇を認めた。
さらにヒトCML-BC細胞株ではその約半数においてHes1の発現が高値であり、Hes1高値の3細胞株中2細胞株においてdominant negative Hes1の導入により増殖が抑制され、ヒトのCML-BC発症においてもHes1発現が強く関与している可能性を示した。これらの結果は、Hes1が造血前駆細胞に白血病幹細胞特性を付与し、造血前駆細胞段階での分化をブロックすることでCML-BC発症に強く関与していることを示唆している。本研究でのCML-BC発症マウスモデルは、今後非常に有用なツールとなることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Two types of C/EBPalpha mutations play distinct but collaborative roles in leukemogenesis : lessons from clinical data and BMT models. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato N., J.Kitaura, N.Doki, Y.Komeno, N.Watanabe-Okochi, K.Togami, F.Nakahara, T.Oki, Y.Enomoto, Y.Fukuchi, H.Nakajima, Y.Harada, H.Harada, T.Kitamura
  • 雑誌名: Blood 117 ページ: 221-233
• [雑誌論文] 慢性骨髄性白血病の急性転化におけるHeslの関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中原史雄
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: in press掲載確定
• [雑誌論文] Two types of C/EBPα mutations play distinct but collaborative roles in leukemogenesis : lessons from clinical data and BMT models. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato N
  • 雑誌名: Blood 巻: 117(1) ページ: 221-233
  • 査読あり
• [雑誌論文] One-year low-dose valacyclovir as prophylaxis for varicella zoster virus disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. A prospective study of the Japan Hematology and Oncology Clinical Study Group. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oshima K., T.Takahashi, T.Mori, T.Matsuyama, K.Usuki, Y.Asano-Mori, F.Nakahara, S.Okamoto, M.Kurokawa, Y.Kanda
  • 雑誌名: Transpl Infect Dis 12 ページ: 421-427
• [雑誌論文] AID-induced T-lymphoma or B-leukemia/lymphoma in a mouse BMT model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komeno Y., J.Kitaura, N.Watanabe-Okochi, N.Kato, T.Oki, F.Nakahara, Y.Harada, H.Harada, R.Shinkura, H.Nagaoka, Y.Hayashi, T.Honjo, T.Kitamura
  • 雑誌名: Leukemia 24 ページ: 1018-1024
• [雑誌論文] Hes1 immortalizes committed progenitors and plays a role in blast crisis transition in chronic myelogenous leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F., M.Sakata-Yanagimoto, Y.Komeno, N.Kato, T.Uchida, K.Haraguchi, K.Kumano, Y.Harada, H.Harada, J.Kitaura, S.Ogawa, M.Kurokawa, T.Kitamura, S.Chiba
  • 雑誌名: Blood 115 ページ: 2872-2881
  • NAID: 10029425017
• [雑誌論文] One-year low-dose valacyclovir as prophylaxis for varicella zoster virus disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. A prospective study of the Japan Hematology and Oncology Clinical Study Group. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oshima K
  • 雑誌名: Transplant Infectious Disease 巻: 12(5) ページ: 421-427
  • 査読あり
• [雑誌論文] AID-induced T-lymphoma or B-leukemia/lymphoma in a mouse BMT model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komeno Y
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 24(5) ページ: 1018-1024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hesl immortalizes committed progenitors and plays a role in blast crisis transition in chronic myelogenous leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F
  • 雑誌名: Blood 巻: 115(14) ページ: 2872-2881
  • 査読あり
• [学会発表] Hes1 immortalizes committed progenitors and plays a role in blast crisis transition in chronic myeloid leukemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fumio Nakahara, Toshio Kitamura, 他
  • 学会等名: 日米血液腫瘍セミナー2011
  • 発表場所: 神奈川県葉山湘南国際村センター
  • 年月日: 2011-02-26
• [学会発表] Hesl immortalizes committed progenitors and plays a role in blast crisis transition in chronic myeloid leukemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: 中原史雄
  • 学会等名: 日米血液腫瘍セミナー2011
  • 発表場所: 葉山湘南国際村センター
  • 年月日: 2011-02-26
• [学会発表] Hes1 immortalizes committed progenitors and plays a role in blast crisis transition in chronic myeloid leukemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fumio Nakahara, Toshio Kitamura, 他
  • 学会等名: 「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ
  • 発表場所: 滋賀県琵琶湖ホテル
  • 年月日: 2011-02-03
• [学会発表] Hairy enhance of split1 (Hes1)による造血前駆細胞の不死化と慢性骨髄性白血病の急性転化誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中原史雄
  • 学会等名: 「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ
  • 発表場所: 滋賀県琵琶湖ホテル
  • 年月日: 2011-02-03
• [備考] ホームページ等