酸素結束シスデカリンーマクロライド融合天然物の合成と抗菌活性のスイッチング

• 研究課題/領域番号: 22890175
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 菅原 章公 北里大学, 大学院・感染制御科学府, 助教 (50581683)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 2,704千円 (直接経費: 2,080千円、間接経費: 624千円); 2011年度: 1,209千円 (直接経費: 930千円、間接経費: 279千円); 2010年度: 1,495千円 (直接経費: 1,150千円、間接経費: 345千円)
• キーワード: シスデカリン / トリシクロ[5.3.1.^<1, 7> 0^<3, 8>]ウンデカン / ルミナミシン / 抗嫌気性菌活性 / 全合成 / 構造活性相関 / マクロライド / 酸素結束シスデカリン / エノールエーテル / オキサトリシクロウンデカン / 共役14員環エノールエーテル / 抗菌活性のスイッチング

研究概要

難治性感染症の一つである偽膜性大腸炎の治療薬として期待されているルミナミシン(1)の効率的かつ実用的な合成法の構築を目指した。加えて、その構造活性相関の解明も目指す。14員環エノールエーテル骨格を構築するために、合成した両フラグメントであるビニルヨージド、ビニルスズエーテルによる分子間Stilleカップリングを行うことで14員環エノールエーテル骨格の構築を達成した。一方、ss-ケトエステルとアルデヒドを有する3つの不斉中心を構築した後、連続的なMichael反応、aldol反応を行い、一挙にシスデカリン骨格を含む三環性化合物へと導いた。次に三環性化合物の2級水酸基のss脱離を行った後、精製したm-CPBAを作用させることでトリシクロ[5.3.1.^<1, 7> 0^<3, 8>]ウンデカンの構築に成功した。以上のように、1のフラグメント上部、下部の重要骨格であるエノールエーテル骨格と架橋エーテルを有するシスデカリン骨格の構築を達成でき、全合成に向けて有益な情報を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of a novel nonantibiotic macrolide, EM900, on cytokine and mucin gene expression in a human airway epithelial cell line. (2011)
  • 著者名/発表者名: Otsu K, Ishinaga H, Suzuki S, Sugawara A, Sunazuka T, Omura S, Jono H, Takeuchi K.
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 88 号: 5-6 ページ: 327-32
  • DOI: 10.1159/000334339
  • 査読あり
• [雑誌論文] An inducible cell-cell fusion system with integrated ability to measure the efficiency and specificity of HIV-1 entry inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Herschhorn A, Finzi A, Jones DM, Courter JR, Sugawara A
  • 雑誌名: Sodroski JG PLoS One 巻: 6 号: 11 ページ: e26731-e26731
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0026731
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solution-phase total synthesis of the hydrophilic natural product argifin using 3,4,5-tris(octadecyloxy)benzyl tag (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Hirose, T.Kasai, T.Akimoto, A.Endo, A.Sugawara, K.Nagasawa, K.Shiomi, S.Omura, T.Sunazuka
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 67 号: 35 ページ: 6633-6643
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.05.073
  • NAID: 130006995593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel 12-membered non-antibiotic macrolides from erythromycin A ; EM900 series as novel leads for anti-inflammatory and/or immunomodulatory agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Sugawara, Akito Sueki, Tomoyasu Hirose, Kenichiro Nagai, Hiroaki Gouda, Shuichi Hirono, Hideaki Shima, Kiyoko S. Akagawa, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 21(11) 号: 11 ページ: 3373-3376
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis and biological evaluation of small molecule inhibitors of CD4-gp120 binding based on virtual screening (2011)
  • 著者名/発表者名: Lalonde JM, Elban MA, Courter JR, Sugawara A, Soeta T, Madani N, Princiotto AM, Kwon YD, Kwong PD, Schon A, Freire E, Sodroski J
  • 雑誌名: Bioorg & Med. Chem 巻: 19 号: 1 ページ: 91-101
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2010.11.049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis and biological evaluation of small molecule inhibitors of CD4-gp120 binding based on virtual screening. (2011)
  • 著者名/発表者名: Lalonde JM, Elban MA, Courter JR, Sugawara A, Soeta T, Madani N, Princiotto AM, Kwon YD, Kwong PD, Schon A, Freire E, Sodroski J, Smith AB 3rd.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 19 ページ: 91-101
  • 査読あり
• [雑誌論文] NMR spectroscopy and computational analysis of interaction between Serratia marcescens chitinase B and a dipeptide derived from natural-product cyclopentapeptide chitinase inhibitor argifin (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Gouda, Toshiaki Sunazuka, Tomoyasu Hirose, Kanami Iguchi, Noriyuki Yamaotsu, Akihiro Sugawara, Yoshihiko Noguchi, Yoshifumi Saito, Tsuyoshi Yamamoto, Takeshi Watanabe, Kazuro Shiomi, Satoshi Omura, Shuichi Hirono
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 18(16) 号: 16 ページ: 5835-5844
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2010.06.093
  • 査読あり
• [雑誌論文] NMR spectroscopy and computational analysis of interaction between Serratia marcescens chitinase B and a dipeptide derived from natural-product cyclopentapeptide chitinase inhibitor argifin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Gouda H, Sunazuka T, Hirose T, Iguchi K, Yamaotsu N, Sugawara A, Noguchi Y, Saito Y, Yamamoto T, Watanabe T, Shiomi K, Omura S, Hirono S.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 18 ページ: 5835-5844
  • 査読あり
• [学会発表] Novel 12-membered Non-antibiotic Macrolides ; EM900 Series As Novel Leads For Anti-inflammatory And/Or Immunomodulatory Agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugawara A, Sueki A, Hirose T, Nagai K, Gouda K, Hirono S, Shima H, Akagawa KS, Omura S, Sunazuka T
  • 学会等名: 8th Asian Federation for Medicinal Chemistry(AFMC) International Medicinal Chemistry Symposium(AIMECS11)
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] Novel 12-membered non-antibiotic macrolides ; EM900 series as novel leads for anti-inflammatory and/or immunomodulatory agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugawara A, Sueki A, Hirose T, Nagai K, Gouda H, Hirono S, Shima H, Akagawa KS, . mura S, Sunazuka T
  • 学会等名: ICCA12
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] 抗炎症作用に特化した新規12員環マクロライドEM900の創製と構造活性相関研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅原章公, 末木啓人, 廣瀬友靖, 赤川清子, 大村智, 砂塚敏明
  • 学会等名: バイオサイエンスフォーラム
  • 発表場所: 神奈川県(北里大学)
• [学会発表] 抗炎症作用に特化した新規12員環マクロライドEM900の創製と構造活性相関研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅原章公, 末木啓人, 廣瀬友靖, 赤川清子, 大村智, 砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第131回年会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] Novel 12-membered non-antibiotic macrolides ; EM900 series as novel leads for anti-inflammatory and/or immunomodulatory agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugawara A, Sueki A, Hirose T, Nagai K, Gouda H, Hirono S, Shima H, Akagawa KS, Omura S, Sunazuka T
  • 学会等名: 8^<th> Asian Federation for Medicinal Chemistry (AFMC) International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] 抗炎症作用に特化した新規12員環マクロライドの創製と構造活性相関研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅原章公、末木啓人、廣瀬友靖、赤川清子、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第131回年会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] 抗炎症作用に特化した新規12員環マクロライドEM900の創製と構造活性相関研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅原章公, 末木啓人, 廣瀬友靖, 赤川清子, 大村智, 砂塚敏明
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 抗炎症作用に特化した新規12員環マクロライドの創製と構造活性相関研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅原章公、末木啓人、廣瀬友靖、赤川清子、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
• [備考]
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp/
• [備考]
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp/