| 研究課題/領域番号 |
22F22108
|
|---|
| 研究種目 |
特別研究員奨励費
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 外国 |
|---|
| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
高柳 広 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (20334229)
|
|---|
| 研究分担者 |
YAN MINGLU 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 外国人特別研究員
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2022-04-22 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2022年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
|
|---|
| キーワード | 関節リウマチ |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
関節リウマチは炎症に伴って関節の構造破壊が生じる、罹患率の高い自己免疫疾患の一つであり、画期的な治療法の確立が喫緊の課題である。炎症関節に局在し病態形成に関与する滑膜線維芽細胞は良い治療標的と考えられるが、病原性を司る分子機構は不明な点が多い。本研究では骨破壊誘導性の滑膜線維芽細胞サブセットの形成を規定する分子機構の解明と新規治療法の確立を目的とする。滑膜線維芽細胞の破骨細胞分化誘導因子の発現を制御する遺伝子領域や転写因子の同定を行い、遺伝子欠損マウスを作製して関節炎の病態を評価することで生体レベルでの評価を行う。関節リウマチの病態解明や新たな治療戦略の確立に繋がるものと期待される。
|
| 研究実績の概要 |
われわれはこれまでに関節リウマチにおいて滑膜線維芽細胞が炎症を誘導するだけでなく、破骨細胞誘導因子RANKLを産生するおもな細胞として骨破壊を誘導することを報告してきた。しかし骨破壊を誘導する、組織破壊型の滑膜線維芽細胞がつくられる仕組みは不明であった。
本研究により、まず関節リウマチ患者由来の滑膜線維芽細胞のエピゲノム解析により、滑膜線維芽細胞においてRANKLの発現に重要な役割を果たすエンハンサー領域の候補を複数同定した。そのなかでエンハンサー領域E3がRANKL発現に最も重要であり、滑膜線維芽細胞特異的に活性化が認められることを見出した。エンハンサー領域E3に結合する転写因子としてETS1を同定し、ETS1がRANKLだけでなく軟骨を破壊するたんぱく質であるマトリクスメタロプロテアーゼの発現を誘導することで、骨軟骨の破壊に寄与することを見出した。滑膜線維芽細胞のみETS1を欠損させたマウスを新たに作製し、関節炎を誘導すると炎症には影響がないものの骨と軟骨の破壊が共に抑制されたことから、ETS1が骨・軟骨を破壊する組織破壊型の滑膜線維芽細胞の機能や運命決定を司る遺伝子であることが明らかとなった。さらにETS1は関節リウマチだけでなく腸炎やがんの病態形成に関わる組織破壊型の線維芽細胞のサブセットにも高く発現しており、組織破壊型の線維芽細胞の形成を通じてさまざまな疾患に関わる可能性が示唆された。本研究は組織破壊型の線維芽細胞を標的とした治療法の開発に大きく貢献するものと期待される。
|
| 現在までの達成度 (段落) |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
|
| 今後の研究の推進方策 |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
|
