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凝集性タンパク質の新しい動態制御機構解明と病態連関の解析

研究課題

研究課題/領域番号 22H00402
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
研究機関東京大学

研究代表者

村田 茂穂  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20344070)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
41,600千円 (直接経費: 32,000千円、間接経費: 9,600千円)
2024年度: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2023年度: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2022年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
キーワード神経変性疾患 / タウ / ESCRT / ユビキチン / アミロイド / 凝集性タンパク質 / ESCRT複合体 / ミクロオートファジー / ミクログリア / ESCRT-I / ゲノムワイドスクリーニング / プロテアソーム / リソソーム / 神経変性
研究開始時の研究の概要

脳の細胞内外に凝集性タンパク質が蓄積し、神経細胞死を引き起こすことが神経変性疾患に共通する発症要因である。多くの発症リスク因子が同定されているが、凝集性タンパク質の分子種が未同定の神経変性疾患も知られ、加齢性に凝集性を獲得するタンパク質が神経変性に関与している可能性や加齢に伴う脳機能低下にこれら加齢性凝集性タンパク質が関与することが推測されるが、実態は不明である。本研究では、申請者が新たに見いだしたこれら新規因子の作用機構の細胞・個体レベルの解析を通じて、凝集性タンパク質の動態の新規制御機構を明らかにするとともに、新たに同定した加齢依存性不溶化タンパク質の病態的意義を明らかにすることを目指す。

研究実績の概要

凝集性タンパク質の細胞内動態を制御する機構の網羅的解析:ESCRT-I複合体およびESCRT-III複合体が、tau凝集体をミクロオートファジーにより分解へ導くことを明らかにした。従来マクロオートファジーの関与は知られていたが、本結果ははじめてミクロオートファジーの関与を明らかにするものである。さらに、ESCRT-IがconventionalなESCRT経路とは別に、ユビキチン化tauをプロテアソーム分解へ導くことを明らかにした。ESCRT-IはTSG101、UBAP1、VPS28、VPS37より構成されるが、UBAP1は遺伝性痙性対麻痺の原因遺伝子であり、その変異がユ ビキチンの認識、p97との会合、tauのプロテアソーム分解、リソソーム分解の 振り分けに関与していることが強く推測される。
加齢依存性凝集性タンパク質の網羅的探索とその病態生理的意義の探索:加齢依存性に不溶性となり、脳内沈着タンパク質となることをWesternおよび免疫染色により明らかにした分子について解析を進めた。当該分子が加齢依存性に脳内に凝集体として沈着すること、当該分子の組換えタンパク質凝集体がミクログリアを活性化すること、を明らかにし、加齢性に脳に蓄積し、脳内に炎症を惹起する因子としての可能性が大きく示唆された。この結果は、ヒトにおける非Aβ蓄積タイプの認知症に関与している可能性を推測させる重要な成果である。
上記二つの研究に関しては、現在論文投稿後、改訂中であり、速やかに論文として公表できることが期待される。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

ESCRT経路が凝集体タンパク質をミクロオートファジー分解に導くことをはじめて明らかにした。さらに、ESCRT-Iが通常のESCRT経路ではなく、プロテアソームに会合してユビキチン化タンパク質をプロテアソーム分解へ運搬するアダプターとしても働くことを始めて明らかにした。さらに、加齢依存性に脳内で凝集体を形成するタンパク質を明らかにし、ミクログリアを活性化するなど、加齢依存性脳疾患に関与する可能性を示唆する結果を得た。

今後の研究の推進方策

ESCRT経路については、リソソーム分解とプロテアソーム分解の振り分けを行っている分岐点として働いている可能性が強く示唆され、その分子機構をさらに明らかにしていく。加齢依存性脳内凝集タンパク質については、ヒト脳サンプルを解析することにより、この現象がヒト脳内においても生じているのかを明らかにし、Aβ、タウ、TDP43などの既知のタンパク質と同様に、神経変性や認知症を引き起こす要因になっているのかを明らかにしていく。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 審査結果の所見   実績報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (25件) (うち国際学会 3件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Senescent cells form nuclear foci that contain the 26S proteasome2023

    • 著者名/発表者名
      Iriki Tomohiro、Iio Hiroaki、Yasuda Shu、Masuta Shun、Kato Masakazu、Kosako Hidetaka、Hirayama Shoshiro、Endo Akinori、Ohtake Fumiaki、Kamiya Mako、Urano Yasuteru、Saeki Yasushi、Hamazaki Jun、Murata Shigeo
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 42 号: 8 ページ: 112880-112880

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112880

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Caspase cleaves<i>Drosophila</i><scp>BubR1</scp>to modulate spindle assembly checkpoint function and lifespan of the organism2023

    • 著者名/発表者名
      Shinoda Natsuki、Horikoshi Misuzu、Taira Yusuke、Muramoto Masaya、Hirayama Shoshiro、Murata Shigeo、Miura Masayuki
    • 雑誌名

      The FEBS Journal

      巻: 290 号: 17 ページ: 4200-4223

    • DOI

      10.1111/febs.16811

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PAC1 deficiency protects obese male mice from immobilization-induced muscle atrophy by suppressing FoxO-atrogene axis2023

    • 著者名/発表者名
      Li Qifang、Ishii Kiyo-aki、Kamoshita Kyoko、Takahashi Kenta、Abuduwaili Halimulati、Takayama Hiroaki、Galicia-Medina Cynthia M、Tanida Ryota、Oo Hein Ko、Gafiyatullina Guzel、Yao Xingyu、Abuduyimiti Tuerdiguli、Hamazaki Jun、Harada Kenichi、Murata Shigeo、Takamura Toshinari
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: - 号: 6 ページ: 164-165

    • DOI

      10.1210/endocr/bqad065

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Molecular Mechanisms Governing the Assembly of the Immuno- and Thymoproteasomes in the Presence of Constitutive Proteasomes2022

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Ayaka、Yashiroda Hideki、Ishihara Satoshi、Lo Megan、Murata Shigeo
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 11 号: 9 ページ: 1580-1580

    • DOI

      10.3390/cells11091580

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The effect of nutrient deprivation on proteasome activity in 4-week-old mice and 24-week-old mice2022

    • 著者名/発表者名
      Nobuyuki Tanahashi, Moeko Komiyama, Mina Tanaka, Yuta Yokobori Shigeo Murata, and Keiji Tanaka
    • 雑誌名

      Journal of Nutritional Biochemistry

      巻: 0 ページ: 0-0

    • DOI

      10.1016/j.jnutbio.2022.108993

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening2023

    • 著者名/発表者名
      Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
    • 学会等名
      第22回東京大学生命科学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening2023

    • 著者名/発表者名
      Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
    • 学会等名
      12th General Meeting of the International Proteolysis Society
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 非典型的翻訳産物を含めた新規タンパク質品質管理機構のユビキトームによる可視化2023

    • 著者名/発表者名
      平山尚志郎、伊藤隆裕、村田茂穂
    • 学会等名
      「マルチファセット・プロテインズー拡大し変容するタンパク質の世界」班会議
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 核UFD経路のE3リガーゼによるp53代謝制御機構の解明2023

    • 著者名/発表者名
      柳川貴宏、平山尚志郎、西澤晏理、小迫英尊、村田茂穂
    • 学会等名
      第22回東京大学生命科学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Identifying the neurological pool of proteins which aggregate upon aging in mice and elucidating their physiological significance.2023

    • 著者名/発表者名
      Ayaka Watanabe, Shoshiro Hirayama, Itsuki Kominato, Sho Takatori, Juan A Varela, Taisuke Tomita, and Shigeo Murata
    • 学会等名
      12th General Meeting of the International Proteolysis Society
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 加齢依存的に蓄積するタンパク質凝集体の同定とその生理的意義の解明2023

    • 著者名/発表者名
      渡邊綾香、小湊樹、平山尚志郎、高鳥翔、Juan A. Varela、富田泰輔、村田茂穂
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ESCRT-I複合体は、小胞体上のコレステロール合成酵素のプロテアソーム分解に関与する2023

    • 著者名/発表者名
      松井 誠杜、門 禹森、平山 尚志郎、小迫 英尊、村田 茂穂
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] The ubiquitin ligase RNF181 plays a pivotal role in sustaining the mammalian proteasome activity under proteasome impairment2023

    • 著者名/発表者名
      Jun Kishiki, Shota Okuno, Eiichi Hashimoto, Shoshiro Hirayama, Hidetaka Kosako, Jun Hamazaki, and Shigeo Murata
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 核UFD経路 E3 ligaseとMDM2の連携によるp53の分解メカニズムの解明2023

    • 著者名/発表者名
      柳川貴宏、平山尚志郎、西澤晏理、小迫英尊、村田茂穂
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 哺乳類プロテアソームの新規転写因子の同定2023

    • 著者名/発表者名
      橋本創太、 王妍、董瑶加、平山尚志郎、濱崎純、 村田茂穂
    • 学会等名
      第96回生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ユビキチン様タンパク質FUBIによるタンパク質修飾機構とその生理的意義の解明2023

    • 著者名/発表者名
      石田 ちひろ、平山 尚志郎、高橋 宏隆、澤崎 達也、村田 茂穂
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 細胞老化に伴う新規プロテアソーム核内foci SANPs(senescence-associated nuclear proteasome foci)の発見2023

    • 著者名/発表者名
      飯尾浩章
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] プロテアソーム活性を指標にしたCRISPRスクリーニングによる哺乳類プロテアソームの機能制御因子の網羅的探索2023

    • 著者名/発表者名
      稲見真紀, 川邉明広, 平山尚志郎, 榎本豊, 北村俊雄, 濱崎純, 村田茂穂
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 非典型的翻訳産物を含めた新規タンパク質品質管理機構のユビキトームによる可視化2023

    • 著者名/発表者名
      平山尚志郎、伊藤隆裕、村田茂穂
    • 学会等名
      学術変革領域「マルチファセット・プロテインズ」 第5回領域会議
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ESCRT-I複合体が小胞体上のコレステロール合成酵素のプロテアソーム分解に関与することの生理的意義の解明2023

    • 著者名/発表者名
      平山 尚志郎、松井 誠杜、門 禹森、小迫 英尊、村田 茂穂
    • 学会等名
      _部科学省 科学研究費補助_「新学術領域研究」 第5 回「マルチモードオートファジー」班会議 第15 回 オートファジー研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 放射線照射が惹起する胸腺上皮細胞の分化不全2023

    • 著者名/発表者名
      堀江健太
    • 学会等名
      第7回理論免疫学ワークショップ
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] プロテアソーム活性を指標にしたCRISPRスクリーニングによる哺乳類プロテアソーム機能制御因子の網羅的探索2022

    • 著者名/発表者名
      川邉明広, 濱崎純, 村田茂穂
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 効率的なタンパク質合成にはリボソームタンパク質eS7がユビキチン化と脱ユビキチン化されることが重要である。2022

    • 著者名/発表者名
      八代田英樹、竹原由香、松尾芳隆、Xian Zhao, 神垣あかね、松崎哲郎、小迫英尊、稲田利文、村田茂穂
    • 学会等名
      第95回日本生化学大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Sorting of amyloidogenic tau repeat domain to the proteasome and microautophagy by ESCRT-I and PTPN-232022

    • 著者名/発表者名
      Shoshiro Hirayama, Yusen Men, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, and Shigeo Murata
    • 学会等名
      The 10th International Symposium on Autophagy
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] The ESCRT-I complex mediates proteasomal degradation via PTPN232022

    • 著者名/発表者名
      Shoshiro Hirayama, Yusen Men, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, and Shigeo Murata
    • 学会等名
      マルチモードオートファジー班会議
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] AIRE leaves footprints on chromatin for immunological self-tolerance2022

    • 著者名/発表者名
      Kenta Horie
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening2022

    • 著者名/発表者名
      Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
    • 学会等名
      Ubiquitin New Frontier International Symposium
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ユビキチン様タンパク質FUBIがUFD基質の分解や細胞増殖に関与するメカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      宗俊吾、藤原歩夢、平山尚志郎、村田茂穂
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Analysis of the mechanism by which the ubiquitin-like protein FUBI regulates the degradation of ubiquitinated proteins and cell proliferation2022

    • 著者名/発表者名
      Shungo Mune, Ayumu Fujiwara, Shoshiro Hirayama, Shigeo Murata
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] DDI2過剰発現によるプロテアソーム活性亢進マウスにおけるタンパク質恒常性への影響の解析2022

    • 著者名/発表者名
      加藤雅和、濱崎純、村田茂穂
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 研究室ホームページ

    • URL

      https://tanpaku.f.u-tokyo.ac.jp/index.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 東京大学大学院薬学系研究科蛋白質代謝学教室

    • URL

      https://tanpaku.f.u-tokyo.ac.jp

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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