加齢性発癌における腸内細菌と細胞老化の役割の解明とその制御

• 研究課題/領域番号: 22H00457
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 原 英二 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80263268)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 42,900千円 (直接経費: 33,000千円、間接経費: 9,900千円); 2024年度: 12,350千円 (直接経費: 9,500千円、間接経費: 2,850千円); 2023年度: 12,350千円 (直接経費: 9,500千円、間接経費: 2,850千円); 2022年度: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円)
• キーワード: 細胞老化 / 発癌 / 加齢 / 腸内細菌

研究開始時の研究の概要

本研究では(1)加齢に伴う腸内細菌叢の変化と老化細胞の増加との間にどのような関連があるのか？(2)どのようなメカニズムで加齢に伴い腸内細菌叢が変化するのか？(3)そして、そのことを防ぐことで発癌頻度の上昇を抑えられるのか？と言う３つの学術的な問いに答えることで、加齢性発癌の理解を深め、知の開拓に貢献すると同時に加齢性発癌を予防するための分子標的の同定につなげることを目指す。

研究実績の概要

昨年に引き続き12カ月齢のマウスを安楽死させた後に嫌気培養チャンバー内で解剖し、腸管に付着している腸内細菌を採取し、12カ月齢から増減し始める腸内細菌の単離培養を試みた。16S rRNA遺伝子配列を用いた系統分類上、最も近縁の細菌を公的バンクから入手し、これらの腸内細菌が細胞老化誘導能を有するかどうかをマウスの腸管に存在するB細胞を用いて行ったところ、１つの菌(B.acidifaciens)にB細胞の過増殖とそれに伴う細胞老化誘導遺伝子p16の発現誘導を引き起こす作用があることを見出した。逆に加齢に伴い減少する菌 (L.reuteri)にB現在の過増殖を抑えてp16遺伝子の発現を抑制する作用があることを見出した。現在それらの菌体成分の何が、どのようにしてB細胞の過増殖を促進、又は抑制することで細胞老化の誘導に影響を与えているのかについて解析中である。一方、既に我々は3500名を超えるヒトの腸内細菌叢解析により大腸癌患者の便に細胞老化誘導に影響を及ぼす腸内細菌が含まれている可能性があることを見出していた。そこで、ヒトの大腸がん患者で増加する腸内細菌の中から加齢とともに増加する菌と、逆にヒトの大腸がん患者で減少し、更に加齢に伴い減少する菌を絞り込み、それらの細菌を入手した。更にそれらの細菌を腸管に存在するB細胞と共培養することで細胞老化誘導に影響を及ぼすかどうか調べ、その中の数種類の菌に細胞老化誘導能もしくは抑制能がある可能性を見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

マウスにおいて12カ月齢から増加し始める腸内細菌と減少し始める腸内細菌と系統分類上、最も近縁の細菌種を公的バンクから入手し、それらの菌を腸管に存在するB細胞と共培養することで、細胞老化誘導に影響を与える作用を有することが確認できたため。また、ヒトの大腸がん患者で増減している腸内細菌の中から加齢に伴い増減する腸内細菌を絞り込み、それらの菌も細胞老化誘導に影響を与える作用を有することが確認出来たため。

今後の研究の推進方策

今後は既に同定したマウスやヒトにおいて加齢と伴に増減し、細胞老化誘導に影響を及ぼす細菌について、それらの菌体成分の解析を進め、その作用機序の解明を目指す。更にそれらの菌体構成成分をSPF環境下もしくは無菌状態で飼育した若齢のp16発現レポーター (p16-luc) マウスに投与し、インビボイメージングを行うことで、生体内で細胞老化を誘導する細菌であるかどうかを確認し、更にそれらの菌の存在が発がんにどのような影響を与えるかについても解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Crosstalk between gut microbiota and cellular senescence: a vicious cycle leading to aging gut (2024)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Shimpei、Hara Eiji
  • 雑誌名: Trends in Cell Biology 巻: 13 号: 8 ページ: 626-635
  • DOI: 10.1016/j.tcb.2023.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bacterial induction of B cell senescence promotes age-related changes in the gut microbiota (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Shimpei、Uemura Ken、Hori Nozomi、Takayasu Lena、Konishi Yusuke、Katoh Kazutaka、Matsumoto Tomonori、Suzuki Masae、Sakai Yusuke、Matsudaira Tatsuyuki、Adachi Takahiro、Ohtani Naoko、Standley Daron M.、Suda Wataru、Fukuda Shinji、Hara Eiji
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 25 号: 6 ページ: 865-876
  • DOI: 10.1038/s41556-023-01145-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cellular senescence in white matter microglia is induced during ageing in mice and exacerbates the neuroinflammatory phenotype (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsudaira Tatsuyuki、Nakano Sosuke、Konishi Yusuke、Kawamoto Shimpei、Uemura Ken、Kondo Tamae、Sakurai Koki、Ozawa Takaaki、Hikida Takatoshi、Komine Okiru、Yamanaka Koji、Fujita Yuki、Yamashita Toshihide、Matsumoto Tomonori、Hara Eiji
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 665-665
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05027-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gasdermin D-mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi R, Kamachi F, Nakamura M, Yamazaki S, Kamiya T, Takasugi M, Cheng Y, Nonaka Y, Yukawa-Muto Y, Thuy LTT, Harada Y, Arai T, Loo TM, Yoshimoto S, Ando T, Nakajima M, Taguchi H, Ishikawa T, Akiba H, Miyake S, Kubo M, Iwakura Y, Fukuda S, Chen WY, Kawada N, Rudensky A, Nakae S, Hara E, Ohtani N
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 7 号: 72 ページ: abl7209
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abl7209
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2020472
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RNaseH2A downregulation drives inflammatory gene expression via genomic DNA fragmentation in senescent and cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugawara S, Okada R, Loo TM, Tanaka H, Miyata K, Chiba M, Kawasaki H, Katoh K, Kaji S, Maezawa Y, Yokote K, Nakayama M, Oshima M, Nagao K, Obuse C, Nagayama S, Takubo K, Nakanishi A, Kanemaki MT, Hara E, Takahashi A.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 5 号: 1 ページ: 1420-1420
  • DOI: 10.1038/s42003-022-04369-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The role of cellular senescence in aging and cancer: Molecular analysis of host-microbial relationships (2023)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: IAGG/Asia Oceania Regional Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cellular senescence : relevance to microorganisms (2023)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: Wiggers-Bernard Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of cellular senescence in aging and cancer: Relationship with microorganisms (2023)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: Australian Cell Cycle, DNA Repair and Telomere Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of cellular senescence in aging and cancer: Relationship with microorganisms (2023)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 8th International Cell Senescence Association Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Toward the identification and control of the causes of cellular senescence induction in vivo (2023)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: Seno-Therapeutics Summit
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Induction of cellular senescence by viral infection and its effects on the host (2023)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 日本分子生物学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化のメカニズムと役割 ー 細胞老化研究の光と影 ー (2023)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: CVMW2023 KOBE
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular senescence and cancer: relevance to microorganisms (2023)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: 日本生理学会
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular senescence and cancer: relevance to microorganisms (2022)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 招待講演
• [学会発表] The Role of Cellular Senescence in Cancer and Aging: Relevance to Microorganisms (2022)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: EMBO Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cellular Snescence and Cancer: A Gut Microbial Connection (2022)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 14th International Congress of Cell Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞老化による発癌制御： 微生物の関与について (2022)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular senescence and cancer : a gut microbial connection (2022)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 招待講演