脳老化・神経変性の連続性・非連続性の分子計算論的解明と予防医療への応用

• 研究課題/領域番号: 22H00464
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 42,770千円 (直接経費: 32,900千円、間接経費: 9,870千円); 2024年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円); 2023年度: 14,690千円 (直接経費: 11,300千円、間接経費: 3,390千円); 2022年度: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円)
• キーワード: 神経老化 / 神経変性 / 網羅情報 / ビッグデータ / AI / 老化 / シミュレーション / シングルセル解析 / digital twin / デジタルツイン

研究開始時の研究の概要

本研究は、老化と神経変性の関係について、ニューロン、グリア細胞の時間軸に沿ったシングルセルレベルの分子網羅情報に、細胞間コミュニケーション情報を統合して、統合的動的分子ネットワーク解析を行う。これにより、分子ネットワーク時間軸ダイナミズムを記述し、そこから抽出した老化・変性のコアネットワークを相互比較することで、老化・変性の関係性を直接的に理解しようとするものである。さらに、得られた正常老化シミュレーションモデル、変性（AD, FTLD）シミュレーションモデルを元に、AIに深層学習を行わせて、脳老化・脳変性のdigital twinを創出する。

研究実績の概要

加齢は神経変性疾患の最大のリスクファクターである。一方、神経変性疾患は脳老化の原因の多くを占めると考えられる。しかし、数限りない傍証の蓄積にも関わらず、脳老化と神経変性の本質的関係は分子レベルで直接説明できていない。脳老化と神経変性の相互関係理解には、増殖細胞からなる臓器とは異なるコンセプトの創出が必須である。本研究では、老化に伴う神経細胞と変性疾患の細胞細胞の分子的共通性をシングルセルレベルの遺伝子発現情報から理解し、加速度的な神経変性進行の分子基盤がDAMP/SASPによる細胞死拡散であることを証明し、これらを基盤に、細胞内外シグナル変化を可変パラメータとして用いて、AIを駆使したシミュレーションから、理論値・実測値マッチングの最大化を達
成し、脳老化と神経変性の連続性と非連続性を理解し、予防医療の開発につなげる。
この目的のため本研究では、老化と神経変性の関係について、ニューロン、グリア細胞の時間軸に沿ったシングルセルレベルの分子網羅情報に、細胞間コミュニケーション情報を統合して、統合的動的分子ネットワーク解析を行う。これにより、分子ネットワーク時間軸ダイナミズムを記述し、そこから抽出した老化・変性のコアネットワークを相互比較することで、老化・変性の関係性を直接的に理解しようとするものである。さらに、得られた正常老化シミュレーションモデル、変性（AD, FTLD）シミュレーションモデルを元に、AIに深層学習を行わせて、脳老化・脳変性のdigital　twinを創出する。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本年度（２０２３年度）は、特に、ヒト小脳失調１型iPS細胞のプルキンエ細胞への分化のそれぞれのステップから得たRNA-seqのビッグデータを対象に、さらに公開されている脊髄小脳失調１型モデルマウスからのRNA-seqデータも対象に加えて、研究代表者グループがオリジナルに開発した「因果関係に基づく動的分子ネットワーク解析法：iMAD」を用いて、iPS細胞から老化に至る全タンパク分子の動的ネットワークを解明した。この成果はNatureが発行するCommunications Biologyに掲載された。scRNA-seqサンプルから得た遺伝子発現情報を元に、同様な解析を次年度は進めていく予定である。

今後の研究の推進方策

本研究の初年度、２年度にマウス、ヒトの変性過程および老化過程の様々なステップの脳サンプルを取得し、加えて、ヒト変性疾患患者由来iPS細胞から罹患ニューロンへの分化過程に置けるサンプルも取得している。これらのscRNAseqデータを、２０２３年度に論文発表したオリジナル動的分子ネットワーク解析法（iMAD）を用いて解析することにより、本研究の目標である変性過程・老化過程のdigital twin解析を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Dynamic molecular network analysis of iPSC-Purkinje cells differentiation delineates roles of ISG15 in SCA1 at the earliest stage (2024)
  • 著者名/発表者名: Homma Hidenori, Yoshioka Yuki, Fujita Kyota, Shirai Shinichi, Hama Yuka, Komano Hajime, Saito Yuko, Yabe Ichiro, Okano Hideyuki, Sasaki Hidenao, Tanaka Hikari, Okazawa Hitoshi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 7 号: 1 ページ: 413-413
  • DOI: 10.1038/s42003-024-06066-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA損傷と修復と神経変性 (2024)
  • 著者名/発表者名: 藤田 慶大, 岡澤 均
  • 雑誌名: AnnualReview神経2024 巻: - ページ: 35-41
• [雑誌論文] Necrosis Links Neurodegeneration and Neuroinflammation in Neurodegenerative Disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Homma Hidenori, Tanaka Hikari, Fujita Kyota, Okazawa Hitoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 25 号: 7 ページ: 3636-3636
  • DOI: 10.3390/ijms25073636
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AAV-mediated editing of PMP22 rescues Charcot-Marie-Tooth disease type 1A features in patient-derived iPS Schwann cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Yuki, Taniguchi Juliana Bosso, Homma Hidenori, Tamura Takuya, Fujita Kyota, Inotsume Maiko, Tagawa Kazuhiko, Misawa Kazuharu, Matsumoto Naomichi, Nakagawa Masanori, Inoue Haruhisa, Tanaka Hikari, Okazawa Hitoshi
  • 雑誌名: Communications Medicine 巻: 3 号: 1 ページ: 170-170
  • DOI: 10.1038/s43856-023-00400-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antagonistic roles of canonical and Alternative-RPA in disease-associated tandem CAG repeat instability (2023)
  • 著者名/発表者名: Gall-Duncan Terence、Luo Jennifer、Mehkary Mustafa、Sato Nozomu、Caron Marie-Christine、Panigrahi Gagan B.、Wang Peixiang、Lau Rachel、Masson Jean-Yves、Tippett Lynette、Turner Clinton、Spies Maria、Campos Eric I.、Faull Richard L.M.、Davidson Beverly L.、Nakamori Masayuki、et al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 186 号: 22 ページ: 4898-4919
  • DOI: 10.1016/j.cell.2023.09.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 脊髄小脳失調症1型における遺伝子治療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 雑誌名: 脳神経内科 巻: 99 ページ: 542-550
• [雑誌論文] Mutant a-synuclein propagates via the lymphatic system of the brain in the monomeric state. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Homma H, Jin M, Yoshioka Y, Jin X, Saito Y, Tanaka H, Okazawa H.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42(8) 号: 8 ページ: 112962-112962
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112962
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA損傷と神経疾患 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中 ひかり, 岡澤 均
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 38 ページ: 12-16
• [雑誌論文] DNA損傷と修復の疾患病態における役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 38 ページ: 4-5
• [雑誌論文] 神経変性疾患における自然免疫応答 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中 ひかり, 岡澤 均
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 80 ページ: 56-62
• [雑誌論文] Analyzing schizophrenia-related phenotypes in mice caused by autoantibodies against NRXN1α in schizophrenia (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiwaku Hiroki、Katayama Shingo、Gao Mengxuan、Kondo Kanoh、Nakano Yuri、Motokawa Yukiko、Toyoda Saori、Yoshida Fuyuko、Hori Hiroaki、Kubota Tetsuo、Ishikawa Kinya、Kunugi Hiroshi、Ikegaya Yuji、Okazawa Hitoshi、Takahashi Hidehiko
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: 111 ページ: 32
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2023.03.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脊髄小脳失調症1型 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤田 慶大, 岡澤 均
  • 雑誌名: 遺伝子治療開発研究ハンドブック第 2 版 巻: - ページ: 524-530
• [雑誌論文] ウイルス感染症と類似する神経変性疾患の炎症応答メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 金 美花, 岡澤 均
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 31 ページ: 26-33
• [雑誌論文] PQBP5/NOL10 maintains and anchors the nucleolus under physiological and osmotic stress conditions (2023)
  • 著者名/発表者名: Jin Xiaocen、Tanaka Hikari、Jin Meihua、Fujita Kyota、Homma Hidenori、Inotsume Maiko、Yong Huang、Umeda Kenichi、Kodera Noriyuki、Ando Toshio、Okazawa Hitoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35602-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 3塩基リピート病1(Huntington’ｓDisease) (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均, 藤田 慶大
  • 雑誌名: メディカル・サイエンス・ダイジェスト 巻: 48 ページ: 3-5
• [雑誌論文] 脳神経疾患克服に向けた研究推進の提言2020，各論I（方法論別） (2022)
  • 著者名/発表者名: 望月秀樹,青木正志,池中建介,井上治久,岩坪威,宇川義一,岡澤均,小野賢二郎,小野寺理,北川一夫,齊藤祐子,下畑享良,髙橋良輔,戸田達史,中原仁,松本理器,水澤英洋,三井純,村山繁雄,勝野雅央,日本神経学会将来構想委員会,青木吉嗣,石浦浩之,和泉唯信,小池春樹,島田斉,髙橋祐二,徳田隆彦,中嶋秀人,波田野琢,三澤園子,渡辺宏久
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 62 号: 6 ページ: 429-442
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001695
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脳神経疾患克服に向けた研究推進の提言2020，各論II（疾患群別） (2022)
  • 著者名/発表者名: 望月秀樹,青木正志,池中建介,井上治久,岩坪威,宇川義一,岡澤均,小野賢二郎,小野寺理,北川一夫,齊藤祐子,下畑享良,髙橋良輔,戸田達史,中原仁,松本理器,水澤英洋,三井純,村山繁雄,勝野雅央,日本神経学会将来構想委員会,青木吉嗣,石浦浩之,和泉唯信,小池春樹,島田斉,髙橋祐二,徳田隆彦,中嶋秀人,波田野琢,三澤園子,渡辺宏久
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 62 号: 6 ページ: 443-457
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001696
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 加齢, 変性疾患とDNA損傷修復不全 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 33 ページ: 603-617
• [雑誌論文] PQBP1: The Key to Intellectual Disability, Neurodegenerative Diseases, and Innate Immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Hikari Tanaka, Hitoshi Okazawa
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 11 ページ: 6227-6227
  • DOI: 10.3390/ijms23116227
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoantibodies against NCAM1 from patients with schizophrenia cause schizophrenia-related behavior and changes in synapses in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiwaku H, Katayama S, Kondo K, Nakano Y, Tanaka H, Yoshioka Y, Fujita K, Tamaki H, Takebayashi H, Terasaki O, Nagase Y, Nagase T, Kubota T, Ishikawa K, Okazawa H, Takahashi H.
  • 雑誌名: Cell Rep Med. 巻: 3(4) 号: 4 ページ: 100597-100597
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100597
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DEVELOPMENT OF ANTI-HMGB1 ANTIBODY FOR DEMENTIAS (2024)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: ADPD2024
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mutant alpha-synuclein propagates via the lymphatic system of the brain in the monomeric state (2024)
  • 著者名/発表者名: 藤田 慶大, 本間 秀典, 金 美花, 吉岡 優希, 金 キョウシン, 齊藤 祐子, 田中 ひかり, 岡澤 均
  • 学会等名: 第16回CBIR/ONSA/大学院セミナー共催若手インスパイアシンポジウム
• [学会発表] Development of HMGB1 antibody therapy against neurodegenerative dementias (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 第42回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] PQBP5/NOL10は生理的状態およびストレス状態において核小体の構造と位置を維持する (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] HMGB1 signaling phosphorylates Ku70 and impairs DNA damage repair in Alzheimer's disease pathology (2023)
  • 著者名/発表者名: Hikari Tanaka, Kanoh Kondo, Kyota Fujita, Hidenori Homma , Kazuhiko Tagawa , Xiaocen Jin, Meihua Jin , Yuki Yoshioka , Sumire Takayama, Hitomi Masuda, Rie Tokuyama, Yukoh Nakazaki, Takashi Saito, Takaomi Saido, Shigeo Murayama,Teikichi Ikura, Nobutoshi Ito, Yu Yamamori, Kentaro Tomii, Marco E. Bianchi, Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: The18th International Symposium of the institute Network for Biomedical Science
• [学会発表] Tauによる自然免疫受容体を通じた神経炎症誘導 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 第35回日本神経免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ポリグルタミン病原因タンパク質PQBP5は、生理的および浸透圧ストレス条件下で核小体を維持するアンカーとして機能する (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中 ひかり, 金 暁岑, 金 美花, 藤田 慶大, 本間 秀典, 猪爪 舞子, 黄 勇, 梅田 健一, 古寺 哲幸, 安藤 敏夫, 岡澤 均
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
• [学会発表] 培養細胞から学ぶ生命原理と神経変性原理 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 第64回日本神経病理学会総会学術研究会/第66回日本神経化学会大会合同大会
  • 招待講演
• [学会発表] DNA damage repair and neurodegeneration (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤田 慶大, 岡澤 均
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Neuroinflammation and neurodegeneration (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] PQBP5/NOL10 maintains and anchors the nucleolus under physiological and osmotic stress conditions (2023)
  • 著者名/発表者名: Xiaocen Jin, Hikari Tanaka, Meihua Jin, Kyota Fujita, Hidenori Homma, Maiko Inotsume, Huang Yong, Kenichi Umeda, Noriyuki Kodera, Toshio Ando, Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: The 15th CBIR Symposium Inspiring the Next Generation
• [学会発表] Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: The 51st Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology(JSI2022)
  • 招待講演
• [学会発表] 脳炎症における知的障害原因遺伝子PQBP1の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中 ひかり, 金 美花, 塩飽 裕紀, 吉岡 優希, 金 暁岑, 近藤 和, 藤田 慶大, 本間 秀典, 岡澤 均
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 動的分子ネットワーク解析法に基づくAD-FTLD間の共通病態ネットワーク予測 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本間秀典, 金 美花, 金 暁岑, 藤田 慶大, 田中 ひかり, 田川 一彦, 岡澤 均
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] HMGB1 signaling phosphorylates Ku70 and impairs DNA damage repair in Alzheimer’s disease pathology (2022)
  • 著者名/発表者名: Hikari Tanaka, Kanoh Kondo, Kyota Fujita, Hidenori Homma, Kazuhiko Tagawa, Xiaocen Jin, Meihua Jin, Yuki Yoshioka, Sumire Takayama, Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: NEURO2022
• [学会発表] Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Meihua Jin, Hiroki Shiwaku, Hikari Tanaka, Yuki Yoshioka, Xiaocen Jin, Kanoh Kondo, Kyota Fujita, Hidenori Homma, Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: NEURO2022
• [学会発表] Effect of YAP-dependent necrosis in the ultra early stage on Alzheimer's disease pathology (2022)
  • 著者名/発表者名: Hikari Tanaka, Hidenori Homma, Kyota Fujita, Kanoh Kondo, Xiaocen Jin, Meihua Jin, Yuki Yoshioka, Sumire Takayama, Kazuhiko Tagawa, Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: 63rd Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] DNA damage in embryonic neural stem cell determines FTLDs' fate via early-stage neuronal necrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kyota Fujita, Hidenori Homma, Hikari Tanaka, Meihua Jin, Xiaocen Jin, Yong Huang, Yuki Yoshioka, Kanoh Kondo, Hiroki Shiwaku, Kazuhiko Tagawa, Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: 63rd Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] Huntington病の臨床試験の現状と展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [備考] シャルコー・マリー・トゥース病のゲノム編集による治療法シーズを開発
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/press-release/20231128-1/
• [備考] 脊髄小脳失調症のDNA損傷修復における２つの仕組み
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/press-release/20231012-1/
• [備考] パーキンソン病原因タンパク質・αシヌクレインの新しい伝播様式
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/press-release/20230817-1/
• [備考] 核小体の構造形成の仕組みを解明
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/press-release/20230104-1/
• [備考] Mind your Qs: PolyQ-binding protein 5 scaffolds...
  • URL: https://www.eurekalert.org/news-releases/976431
• [備考] Mind your Qs: PolyQ-binding protein 5 scaffolds...
  • URL: https://phys.org/news/2023-01-mind-qs-polyq-binding-protein-scaffolds.html
• [備考] Mind your Qs: PolyQ-binding protein 5 scaffolds...
  • URL: https://bioengineer.org/mind-your-qs-polyq-binding-protein-5-scaffolds-the-nucleolus/
• [備考] 生命維持に必須の核小体 PQBP5の働きで形成 細胞の本質的理解へ前進
  • URL: https://sci-news.co.jp/topics/7366/