複合的アプローチによる心臓システム構造の統合的理解とその制御

• 研究課題/領域番号: 22H00471
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 野村 征太郎 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (10722118)
• 研究分担者: 伊藤 薫 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50375664) ; 山口 尊則 佐賀大学, 医学部, 准教授 (70834810) ; 野出 孝一 佐賀大学, 医学部, 教授 (80359950)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 42,900千円 (直接経費: 33,000千円、間接経費: 9,900千円); 2024年度: 12,350千円 (直接経費: 9,500千円、間接経費: 2,850千円); 2023年度: 12,350千円 (直接経費: 9,500千円、間接経費: 2,850千円); 2022年度: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円)
• キーワード: 心房細動 / 心不全 / マルチオミックス解析 / 機序解明 / 創薬

研究開始時の研究の概要

これまで我々は、心房細動・心不全といった心臓疾患が発症する遺伝要因や、疾患発症の機序を解明してきました。本研究では、 （1）それぞれの遺伝要因はどの細胞でどのように分子に影響を与えるのか？ （2）遺伝・環境要因によって影響を受けた細胞はどのように組織構築に寄与するか？ （3）数多くの遺伝・環境要因が分子に与える機能的意義を網羅的に明らかにできるか？ （4）上記の分子機序を標的とした治療法を開発して心房細動・心不全を治療できるか？ という学術的「問い」を、我々が独自に開発してきた全ゲノム解析・組織シングルセルオミックス解析・変異/遺伝子の網羅的解析システム・創薬スクリーニングを駆使して解明します。

研究実績の概要

我々は、心房細動・心不全において、ゲノム解析で遺伝要因を同定し、組織シングルセル解析で分子挙動や組織構築の機序を解明し、創薬スクリーニングで分子機序を標的とした治療法の開発を進めてきた。本研究では、(1)各遺伝要因はどの細胞でどのように分子に影響を与えるのか？(2)遺伝・環境要因で影響を受けた細胞はどのように組織構築に寄与するか？(3)遺伝・環境要因が分子に与える機能的意義を網羅的に明らかにできるか？(4)分子機序を標的とした治療法を開発して心房細動・心不全を治療できるか？という「問い」を、我々が独自に開発してきた全 ゲノム解析・組織シングルセルオミックス解析・変異/遺伝子の網羅的解析システム・創薬スクリーニングを駆使して解明することを目指している。2022年度は、心房細動（心房・心室）・心不全（心室）の心臓組織シングルセルオミックス解析と全ゲノム解析を統合して、個々の変異がどの細胞種でいかに遺伝子発現に影響するかを解析した。その結果、心房細動GWAS関連遺伝子が濃縮する細胞種を特定することに成功した。さらに、組織空間シングルセルトランスクリプトーム解析によって、シングルセル分子病理解析（CODEX, RNAscope）で細胞間相互作用やシグナル伝播を理解し、組織構築の機序を臨床像と統合して理解することができた。また、CRISPR/Cas9とシングルセル解析を統合した網羅的変異/遺伝子機能解析システムによって、心不全の発症と関わる新規の疾患関連遺伝子を同定した。さらには、遺伝要因・環境要因によって誘導される分子機序を修正できる化合物を、遺伝子発現をリードアウトとしてiPS心筋を用いたスクリーニング系で同定した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初計画していた通りに、以下の通りに実験が進捗し、一部は論文となった成果が得られている。心臓組織シングルセルオミックス解析と全ゲノム解析の統合解析から、心房細動GWAS関連遺伝子が濃縮する細胞種を特定することに成功した。組織空間シングルセルトランスクリプトーム解析によって、シングルセル分子病理解析（CODEX, RNAscope）で細胞間相互作用やシグナル伝播を理解し、組織構築の機序を臨床像と統合して理解できた。また、網羅的変異/遺伝子機能解析システムによって、心不全の発症と関わる新規の疾患関連遺伝子を同定した。さらには、遺伝要因・環境要因で誘導される分子機序を修正できる化合物を、遺伝子発現をリードアウトとしてiPS心筋を用いたスクリーニング系で同定して論文化することに成功した。

今後の研究の推進方策

Step 1. 細胞特異的eQTL解析と組織エピゲノム解析による遺伝要因の機能的意義の解明。心房細動や心不全の組織検体を用いたマルチオミックス解析から疾患関連シグナル経路・転写制御などを同定し、それを標的とした治療法開発を推進する。
Step 2. 組織空間的 シングルセルオミックス解析と臨床像の統合による疾患層別化。空間オミックス解析から同定された細胞間相互作用を標的としたバイオマーカーの探索・治療法開発を推進する。
Step 3. 変異/遺伝子機能の網羅的解析システムを用いた分子機序の解明。CRISPR/Cas9とシングルセル解析を統合した網羅的変異/遺伝子機能解析システム（マウス・iPS細胞）で同定された疾患関連遺伝子の機能解析を推進し、治療法開発へと発展させる。
Step 4. 創薬スクリーニングによる心房細動・心不全の分子機序を標的とした治療法開発。種々の遺伝要因・環境要因で誘導される分子機序を網羅的に解析して治療法を抽出するようなハイスループット解析系を構築する。

研究成果

• [雑誌論文] TEAD1 trapping by the Q353R?Lamin A/C causes dilated cardiomyopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada S、et al.,
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 号: 15 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1126/sciadv.ade7047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel AGL variants in a patient with glycogen storage disease type IIIb and pulmonary hypertension caused by pulmonary veno-occlusive disease: A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Shindo Akito、Ueda Kazutaka、Minatsuki Shun、Nakayama Yukiteru、Hatsuse Satoshi、Fujita Kanna、Nomura Seitaro、Hatano Masaru、Takeda Norifumi、Akazawa Hiroshi、Komuro Issei
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 14 ページ: 1148067-1148067
  • DOI: 10.3389/fgene.2023.1148067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Precision and genomic medicine for dilated and hypertrophic cardiomyopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Nomura Seitaro、Ono Minoru
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 10 ページ: 1137498-1137498
  • DOI: 10.3389/fcvm.2023.1137498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LMNA Mutations and Right Heart Failure in Patients With Cardiomyopathy and With Left Ventricular Assist Devices (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Nomura S, Amiya E, Katoh M, Inoue S, Hatsuse S, Fujita K, Ito M, Fujita T, Bujo C, Tsuji M, Ishida J, Ko T, Yamada S, Katagiri M, Sassa T, Kinoshita O, Nawata K, Tobita T, Satoh M, Ishiwata J, Daimon M, Tatsuno K, Fukuda S, Kashimura T, Minamino T, Hatano M, Ono M, Aburatani H, Komuro I.
  • 雑誌名: Journal of Cardiac Failure 巻: 29 号: 5 ページ: 855-857
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2023.01.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cross-ancestry genome-wide analysis of atrial fibrillation unveils disease biology and enables cardioembolic risk prediction (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa Kazuo、Ito Kaoru、Ito Masamichi、Zou Zhaonan、Kubota Masayuki、Nomura Seitaro、Matsunaga Hiroshi、Koyama Satoshi、Ieki Hirotaka、et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 55 号: 2 ページ: 187-197
  • DOI: 10.1038/s41588-022-01284-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysregulation of DNA Methylation in the Aryl-Hydrocarbon Receptor Repressor (<i>AHRR</i>) Gene (2022)
  • 著者名/発表者名: Nomura S, Morita H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 6 ページ: 993-994
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-22-0111
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2022-05-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress-activated nuclear factor-kappa B signaling pathway induces the upregulation of cardiomyocyte dopamine D1 receptor in heart failure (2022)
  • 著者名/発表者名: Shun Nakamura, Genri Numata, Toshihiro Yamaguchi, Hiroyuki Tokiwa, Yasutomi Higashikuni, Seitaro Nomura, Tetsuo Sasano, Eiki Takimoto, Issei Komuro
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 637 ページ: 247-253
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beiging of perivascular adipose tissue regulates its inflammation and vascular remodeling (2022)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yusuke、Ueda Kazutaka、Nomura Seitaro、Ito Kaoru、Katoh Manami、Katagiri Mikako、Yamada Shintaro、Hashimoto Masaki、Zhai Bowen、Numata Genri、Otani Akira、Hinata Munetoshi、Hiraike Yuta、Waki Hironori、Takeda Norifumi、Morita Hiroyuki、Ushiku Tetsuo、Yamauchi Toshimasa、Takimoto Eiki、Komuro Issei
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 5117-5117
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32658-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Manipulating Cardiomyocyte Plasticity for Heart Regeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: Ko Toshiyuki、Nomura Seitaro
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 10 ページ: 929256-929256
  • DOI: 10.3389/fcell.2022.929256
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac fibroblasts regulate the development of heart failure via Htra3-TGF-β-IGFBP7 axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ko Toshiyuki、Nomura Seitaro、Yamada Shintaro、Fujita Kanna、Fujita Takanori、Satoh Masahiro、Oka Chio、Katoh Manami、Ito Masamichi、Amiya Eisuke、Hatano Masaru、Kinoshita Osamu、Nawata Kan、Abe Hiroyuki、Ushiku Tetsuo、Ono Minoru、Ikeuchi Masashi、Morita Hiroyuki、Aburatani Hiroyuki、Komuro Issei
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 3275-3275
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30630-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Spatiotemporal Molecular Mechanisms of Cardiac Remodeling and their applications for therapeutic Development. (2023)
  • 著者名/発表者名: Seitaro Nomura
  • 学会等名: The 87th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 招待講演
• [学会発表] Fostering the Next Generation of Basic Researchers in the Cardiovascular Field (2023)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: The 87th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 招待講演
• [学会発表] Spatiotemporal transcriptome analysis reveals critical roles for mechano-sensing genes at the border zone in remodeling after myocardial infarction. (2022)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム・オミックス解析による心筋症の精密医療の発展 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 第26回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Single-cell analysis to dissect the biology of heart failure. (2022)
  • 著者名/発表者名: Seitaro Nomura
  • 学会等名: The 26th Annual Scientific Meeting of the Japanese Heart Failure Society.
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム・オミックス解析による心不全の精密医療の発展 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 第26回日本心不全学会学術集会 学術賞 受賞講演
  • 招待講演
• [学会発表] 分野融合的アプローチで心筋症を識る. (2022)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 第26回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋症の精密医療の発展に向けて (2022)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 第8回心筋症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] オミックス解析による循環器疾患における精密医療の実現と発展 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎.
  • 学会等名: 第52回日本心脈管作動物質学会
  • 招待講演
• [産業財産権] Htra3を治療標的とする心筋梗塞、心臓線維化又は心不全の治療又は予防剤 (2022)
  • 発明者名: 野村征太郎、候聡志、油谷浩幸、小室一成
  • 権利者名: 野村征太郎、候聡志、油谷浩幸、小室一成
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022