オルガノイドデザインによる臓器創出と移植による全身制御

• 研究課題/領域番号: 22H00472
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 順天堂大学 (2024-2025); 東京医科歯科大学 (2022-2023)
• 研究代表者: 渡辺 守 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任教授 (10175127)
• 研究分担者: 油井 史郎 東京科学大学, 総合研究院, 准教授 (00383886) ; 伊藤 剛 東京科学大学, 東京科学大学病院, 助教 (20733900)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2027-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2025年度)
• 配分額: 41,990千円 (直接経費: 32,300千円、間接経費: 9,690千円); 2025年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円); 2024年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2023年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2022年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
• キーワード: オルガノイドデザイン / ArtDo / ArtDO / 全身制御

研究開始時の研究の概要

本課題では、まずオルガノイドをデザインして任意の機能を持たせることができるのかという課題に挑戦する。具体的には、腸上皮オルガノイドをアルブミン分泌細胞などの肝細胞、あるいはインスリン分泌細胞などの膵頭細胞へと誘導する方法を探索する。また、このようにデザインしたオルガノイドを大腸に移植することで、機能性臓器を異所性に作成し、肝不全モデルや糖尿病モデルで治療的な効果を発揮するか否かまでを解析し、新しい再生医療のあり方を検証する。

研究実績の概要

本課題は、申請者が従来取り組んできた炎症性腸疾患の難治性潰瘍を腸上皮幹細胞オルガノイドで被覆し、その完全な治癒を目指す細胞治療を推進する研究を基に、腸から樹立したオルガノイドを自在にデザインし、肝不全・糖尿病などの全身的代謝疾患の治療・予防に有効な新しいデザイン化オルガノイド『ArtDO』(Artificial Designed Organoids)を開発し、それを腸へ移植することで異所性の機能性臓器の個体内での創出を目指すArtDO構想を推進し、全身性代謝異常やホルモンネトワーク異常の是正による代謝疾患の新しい治療措置の樹立を目指す課題である。
研究2年度に当たる2023年度には、腸から樹立したオルガノイドを、肝細胞と親和性の高い吸収上皮系の細胞に誘導するさらに効率の良い方法を確立した。同時に、吸収上皮細胞から肝細胞への誘導に関して、これをブロックする腸上皮特異的な転写因子の存在も明らかにし、これの人工的な操作方法を検証した。また現在、膵内分泌ホルモンであるインスリン分泌機構に着目し、インスリン分泌を制御する責任遺伝子の同定に引き続き取り組んでいる。ArtDO-Pancreasにおいては、手術検体、EUS-FNA検体から膵GEP-NENオルガノイドを樹立し、他疾患も合わせて幅広く膵臓オルガノイドバンクを予定通
り継続して樹立している。同時にRNAの採取を行いRNAーseqを行う準備も行っている。インスリノーマ由来オルガノイドはインスリンを分泌することをより多くの症例で確認済みである。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

腸上皮細胞を肝細胞に誘導するArtDO-liverにおいても、腸上皮細胞を膵島b細胞へ誘導するArtDO-Pancreasにおいても、研究計画に記載した通りに実験が進捗しており、概ね計画通りに進行している。

今後の研究の推進方策

ArtDO-liverにおいては、2023年度に行なった肝細胞への成熟を阻害する、腸らしさを頑強に維持する転写因子を阻害する方法を、より効率よく進めていくとともに、細胞の機能解析をin vitroで行う。具体的には、CYP3A4アッセイ、ELISAによる培養液中のアルブミン濃度測定、蛍光標識化コレステロールを用いた脂質蓄積能の評価などを行い、デザインした肝型オルガノイドの特性を評価する。ArtDO-Pancreasにおいては、RNAシーケンスなどの手法で同定しつつある候補遺伝子群の検証について、GEP-NENオルガノイド、培養細胞を用いた機能的解析を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Discovery of non-genomic drivers of YAP signaling modulating the cell plasticity in CRC tumor lines (2024)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara N, Kano Y, Yoneyama Y, Kobayashi S, Watanabe S, Kirino S, Velez-Bravo FD, Hong Y, Ostapiuk A, Lutsik P, Onishi I, Yamauchi S, Hiraguri Y, Ito G, Kinugasa Y, Ohashi K, Watanabe M, Okamoto R, Tejpar S, Yui S.
  • 雑誌名: iScience 巻: 27 号: 3 ページ: 109247-109247
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109247
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Real-World Safety and Efficacy of Biosimilar CT-P13 in Patients with Immune-Mediated Inflammatory Diseaes: Integrated Analysis of Three Japanese Prospective Observational Studies. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Nishikawa K, Yamada F, Morita A, Ohtsuki M, Suzuki Y, Watanabe M, Yamanaka H, HIbi T
  • 雑誌名: Drug Saf. 巻: 46 号: 10 ページ: 991-1005
  • DOI: 10.1007/s40264-023-01340-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apelin expression is downregulated in T cells in a murine model of chronic colitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada D、Kojima Yi、Hosoya A、Suzuki、Watabe T、Inoue T、Tsugawa N、Asakawa T、Yonemoto Y、Onizawa M、Nemoto Y、Oshima S、Shimonaka M、Kuba Ki、Ishida J、Fukamizu A、Penninger JM、Watanabe M、Okamoto R、Nagaishi T
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 647 ページ: 72-79
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.01.068
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The cost of inflammatory bowel disease in high-income settings: a Lancet Gastroenterology & Hepatology Commission (2023)
  • 著者名/発表者名: Burisch Johan、Zhao Mirabella、Greenberg Dan、Melberg Hans O、Watanabe Mamoru、Munkholm Pia et al.
  • 雑誌名: The Lancet Gastroenterology & Hepatology 巻: 8 号: 5 ページ: 458-492
  • DOI: 10.1016/s2468-1253(23)00003-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Organoids transplantation as a new modality to design epithelial signature to create a membrane-protective sulfomucin-enriched segment (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Satoshi、Ogasawara Nobuhiko、Kobayashi Sakurako、Kirino Sakura、Inoue Masami、Hiraguri Yui、Nagata Sayaka、Shimizu Hiromichi、Ito Go、Mizutani Tomohiro、Nemoto Yasuhiro、Tsuchiya Kiichiro、Okamoto Ryuichi、Watanabe Mamoru、Yui Shiro
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 号: 4 ページ: 379-393
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01959-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of filgotinib as induction and maintenance therapy for Japanese patients with moderately to severely active ulcerative colitis: a post-hoc analysis of the phase 2b/3 SELECTION trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Hibi Toshifumi、Motoya Satoshi、Hisamatsu Tadakazu、Hirai Fumihito、Watanabe Kenji、Matsuoka Katsuyoshi、Saruta Masayuki、Kobayashi Taku、Feagan Brian G、Tasset Chantal、Besuyen Robin、Yun Chohee、Crans Gerald、Zhang Jie、Kondo Akira、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Intestinal Research 巻: 21 号: 1 ページ: 110-125
  • DOI: 10.5217/ir.2021.00143
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Serum Leucine-Rich α2 Glycoprotein: A Novel Biomarker for Transmural Inflammation in Crohn's Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kento Takenaka, Yoshio Kitazume, Ami Kawamoto, Toshimitsu Fujii, Yumi Udagawa, Ryosuke Wanatabe, Hiromichi Shimizu, Shuji Hibiya, Masakazu Nagahori, Kazuo Ohtsuka, Hiroyuki Sato, Akihiro Hirakawa, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol. 巻: - 号: 6 ページ: 1028-1035
  • DOI: 10.14309/ajg.0000000000002127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transmural remission characterized by high biologic concentrations demonstrates better prognosis in Crohn's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kento Takenaka, Ami Kawamoto, Yoshio Kitazume, Toshimitsu Fujii, Yumi Udagawa, Hiromichi Shimizu, Shuji Hibiya, Masakazu Nagahori, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto
  • 雑誌名: J Crohns Colitis. 巻: - 号: 6 ページ: 855-862
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjac185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Collagen type I-mediated mechanotransduction controls epithelial cell fate conversion during intestinal inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Ogasawara N, Watanabe S, Yoneyama Y, Kirino S, Hiraguri Y, Inoue M, Nagata S, Okamoto-Uchida Y, Kofuji S, Shimizu H, Ito G, Mizutani T, Yamauchi S, Kinugasa Y, Kano Y, Nemoto Y, Watanabe M, Tsuchiya K, Nishina H, Okamoto R, Yui S.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 42 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00237-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Suspension culture in a rotating bioreactor for efficient generation of human intestinal organoids (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Junichi、Mizutani Tomohiro、Sugihara Hady Yuki、Nagata Sayaka、Kato Shu、Hiraguri Yui、Takeoka Sayaka、Tsuchiya Mao、Kuno Reiko、Kakinuma Sei、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Cell Reports Methods 巻: 2 号: 11 ページ: 100337-100337
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2022.100337
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zranb1-mutant mice display abnormal colonic mucus production and exacerbation of DSS-induced colitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Ito G, Matsuda H, Nibe-Shirakihara Y, Hiraoka Y, Kitagawa S, Hiraguri Y, Nagata S, Aonuma E, Otsubo K, Nemoto Y, Nagaishi T, Watanabe M, Okamoto R, Oshima S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 628 ページ: 147-154
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucosal healing of small intestinal stricture is associated with improved prognosis post-dilation in Crohn's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Shuji Hibiya, Kazuo Ohtsuka, Kento Takenaka, Ami Kawamoto, Yusuke Matsuyama, Yumi Udagawa, Maiko Motobayashi, Hiromichi Shimizu, Toshimitsu Fujii, Eiko Saito, Masakazu Nagahori, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol. 巻: 22 号: 1 ページ: 218-218
  • DOI: 10.1186/s12876-022-02300-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Higher vs Standard Adalimumab Induction and Maintenance Dosing Regimens for Treatment of Ulcerative Colitis: SERENE UC Trial Results. (2022)
  • 著者名/発表者名: Panes J,Colombel JF,D’Hanes GR,Schreiber S,Panaccione R,Peyrin-Biroulet L,Loftus EV Jr,Danese S,Tanida S,Okuyama Y,Louis E,Armuzzi A,Ferrante M,Vogelsang H,Hibi T,Watanabe M,Lefebve J,Finney-Hayward T,Gonzalez YS,Doan TT,Mostafa NM,Ikeda K,Xie W,Huang B,Petersson J,Kalabic J,Robinson AM,Sandborn WJ
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: - 号: 7 ページ: 1891-1910
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.02.033
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] AJM300(carotegrast methyl), an oral antagonist of α4-integrin, as induction therapy for patients with moderately active ulcerative colitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Watanabe M, Ohmori T, Nakajima K, Ishida T, Ishiguro Y, Kanke K, Kobayashi K, Hirai F, Watanabe K, Mizusawa H, Kishida S, Miura Y, Ohta A, Kajioka T, Hibi T
  • 雑誌名: Lancet Gastroenterol Hepatol 巻: - 号: 7 ページ: 648-657
  • DOI: 10.1016/s2468-1253(22)00022-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nickel particles are present in Crohn's disease tissue and exacerbate intestinal inflammation in IBD susceptible mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsuda, Yoichi Nibe-Shirakihara, Akiko Tamura, Emi Aonuma, Satoko Arakawa, Kana Otsubo, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Shigeomi Shimizu, Averil Ma, Mamoru Watanabe, Motohiro Uo, Ryuichi Okamoto, Shigeru Oshima.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications. 巻: 592 ページ: 74-80
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.111
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transplantation of intestinal organoids into a mouse model of colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Satoshi、Kobayashi Sakurako、Ogasawara Nobuhiko、Okamoto Ryuichi、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru、Jensen Kim B.、Yui Shiro
  • 雑誌名: Nature Protocols 巻: 17 号: 3 ページ: 649-671
  • DOI: 10.1038/s41596-021-00658-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Artificial intelligence for endoscopy in inflammatory bowel disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Takenaka Kento、Kawamoto Ami、Okamoto Ryuichi、Watanabe Mamoru、Ohtsuka Kazuo
  • 雑誌名: Intestinal Research 巻: 20 号: 2 ページ: 165-170
  • DOI: 10.5217/ir.2021.00079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep neural network for video colonoscopy of ulcerative colitis: a cross-sectional study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kento Takenaka, Toshimitsu Fujii, Ami Kawamoto, Kohei Suzuki, Hiromichi Shimizu, Chiaki Maeyashiki, Osamu Yamaji, Maiko Motobayashi, Akira Igarashi, Ryoichi Hanazawa, Shuji Hibiya, Masakazu Nagahori, Eiko Saito, Ryuichi Okamoto, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: Lancet Gastroenterol Hepatol 巻: 7 号: 3 ページ: 230-237
  • DOI: 10.1016/s2468-1253(21)00372-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated mucosal-associated invariant T cells have a pathogenic role in a murine model of inflammatory bowel disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: usuke Yasutomi, Asako Chiba, Keiichi Haga, Goh Murayama, Ayako Makiyama, Taiga Kuga, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Akihito Nagahara, Takashi Nagaishi, Saichiko Miyake.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. 巻: 13 号: 1 ページ: 81-93
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.08.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum leucine-rich α-2 glycoprotein; a novel biomarker for small bowel mucosal activity in Crohn’s Disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto T, Takenaka K, Hibiya S, Ohtsuka K, Okamoto R, Watanabe M
  • 雑誌名: Clin Gastroenterol Hepatol. 巻: 20 号: 5 ページ: e1196-e1200
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2021.06.036
  • 査読あり
• [学会発表] APL DOWNREGULATION IN T CELLS IN THE SETTING OF CHRONIC COLITIS. (2023)
  • 著者名/発表者名: Mone Fushimi, Tadahiko Inoue, Daiki Yamada, Taro Watabe, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Takashi Nagaish
  • 学会等名: UEGW2023
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of gene expression to elucidate the pathogenesis of pancreatic solid pseudopapillary neoplasm. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiromune Katsuda, Go Ito, Yui Hiraguri, Tomohiro Muto, Shun Ishido, Masanori Kobayashi, Hironari Yamashita, Akira Ito, Hiroaki Ono, Atsushi Kudo, Mamoru Watanabe, Minoru Tanabe, Ryuichi Okamoto
  • 学会等名: UEGW2023
  • 国際学会
• [学会発表] Fetal-like reprogramming is the key to understand the heterogeneity of colorectal cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiro Yui
  • 学会等名: The 41st Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] ECM-niche dependent plasticity controls the acquisition of invasive phenotype in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiko Ogasawara, Yoshihito Kano, Sakurako Kobayashi, Satoshi Watanabe, Sakura Kirino, Iichiroh Onishi, Shinichi Yamauchi, Yui Hiraguri, Go Ito, Mamoru Watanabe, Yusuke Kinugasa, Kenichi Ohashi, Ryuichi Okamoto, Shiro Yui
  • 学会等名: 第82回日本癌学会
• [学会発表] Delineation of the role of the Autophagy protein Atg16L1 for epithelial proliferation and cell death via type1 interferon (2023)
  • 著者名/発表者名: Go Ito, Mishra N, Rosenstiel P, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: GI research academy
• [学会発表] Unveiling the gene network behind cell plasticity provides a novel insight into the therapeutic approach for human colorectal cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiko Ogasawara, Yoshihito Kano, Sakurako Kobayashi, Satoshi Watanabe, Sakura Kirino, Iichiroh Onishi, Shinichi Yamauchi, Yui Hiraguri, Go Ito, Mamoru Watanabe, Yusuke Kinugasa, Kenichi Ohashi, Ryuichi Okamoto, Shiro Yui
  • 学会等名: Keystone Symposia, The resident tumor microenvironment
  • 国際学会
• [学会発表] 半世紀を迎えた難病研究班の現在、過去、未来 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 守
  • 学会等名: 第13回日本炎症性腸疾患学会学術集会（特別企画1）
  • 招待講演
• [学会発表] 難病医療ネットワークのこれまでと今後 ～レジェンドからのメッセージ～ 消化器難病関連の難病医療ネットワークのこれまでと今後 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 守
  • 学会等名: 日本難病医療ネットワーク学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 小腸からヒト全身を繙く時代へ (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 守
  • 学会等名: 第60回日本小腸学会学術集会（特別講演）
  • 招待講演
• [学会発表] Association of Ulcerative Colitis Bowel Urgency Improvement With Clinical Response and Remission. (2022)
  • 著者名/発表者名: David B. Clemow, Christophe Sapin, Toshifumi Hibi, Marla C. Dubinsky, Severine Vermeire, Stefan Schreiber, Theresa Hunter Gibble, Laurent Peyrin-Biroulet, Mamoru Watanabe, Remo Panaccione
  • 学会等名: UEGW2022
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of molecular characteristics and metastatic mechanism of pancreatic neuroendocrine neoplasms (2022)
  • 著者名/発表者名: Go Ito, Konrad Aden, Philip Rosenstiel, Mamoru Watanabe et al.
  • 学会等名: International Syscid Symposium 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Application of DSS-Grafting Assay to Evaluate the Potential of Cecum Organoids as a Useful Cellular Source for the Treatment of Colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Watanabe, Nobuhiko Ogasawara, Sakurako Kobayashi , Go Ito, Yoshihito Kano, Tomohiro Mizutani, Hiromichi Shimizu , Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Shiro Yui
  • 学会等名: DDW2022
  • 国際学会
• [学会発表] Dissection of inflammatory and regenerative signature of intestinal epithelium via in vitro culture recapitulating the repair process (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakurako Kobayashi, Nobuhiko Ogasawara, Satoshi Watanabe, Go Ito, Yoshihito Kano, Tomohiro Mizutani, Hiromichi Shimizu , Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Shiro Yui
  • 学会等名: DDW2022
  • 国際学会
• [学会発表] Dissection of cancer cell plasticity in a novel defined culture system for human colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiko Ogasawara, Sakurako Kobayashi, Satoshi Watanabe, Go Ito, Yoshihito Kano, Tomohiro Mizutani, Hiromichi Shimizu , Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Shiro Yui
  • 学会等名: DDW2022
  • 国際学会
• [学会発表] 日本発の経口インテグリン阻害薬がもたらす潰瘍性大腸炎治療の新たな選択肢 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 守
  • 学会等名: 第103回日本消化器内視鏡学会総会セミナー
  • 招待講演