統合シークエンス解析による免疫アレルギー疾患ダイナミクスの解明

• 研究課題/領域番号: 22H00476
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岡田 随象 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (70727411)
• 研究分担者: 奥野 龍禎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00464248) ; 田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 教授 (30248562) ; 駒形 嘉紀 杏林大学, 医学部, 教授 (60281995) ; 竹島 雄介 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教 (70893288) ; 熊坂 夏彦 東京大学, 医科学研究所, 教授 (80525527) ; 藤本 学 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90272591) ; 王 青波 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (00916033)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 42,640千円 (直接経費: 32,800千円、間接経費: 9,840千円); 2024年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2023年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2022年度: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円)
• キーワード: 統合シークエンス解析 / 遺伝統計学 / シングルセルシークエンス / オミクス解析 / シングルセル解析 / 免疫アレルギー疾患 / 疾患ゲノム解析 / 次世代シークエンス / バイオインフォマティクス

研究開始時の研究の概要

次世代シークエンス技術の発達に伴い、個人・疾患集団間で横断的にオミクス・シークエンス情報を統合し疾患病態を俯瞰する方法論（＝統合シークエンス解析）の有用性が注目されている。本研究の目的は、最先端シークエンス技術で構築した免疫アレルギー疾患のオミクス情報を統合し、免疫機構の疾患特異的・動的・経時的な破綻像（=免疫ダイナミクス）を解明し、病態・発症機構を明らかにする点にある。多施設共同・診療科横断的レジストリを通じて多彩な免疫アレルギー疾患の生体試料・臨床情報を収集し、一細胞解析を主軸に多層的オミクス情報を構築する。

研究実績の概要

次世代シークエンス技術の発達は個別のオミクス情報層の免疫アレルギー疾患発症因子の同定を進めたが、個人間・疾患集団間でオミクス・シークエンス情報を統合し疾患病態を俯瞰する方法論（＝統合シークエンス解析）は未だ発展途上である。本研究は、最先端シークエンス技術で構築した免疫アレルギー疾患のオミクス情報を統合シークエンス解析で疾患・情報層横断的に統合し、免疫機構の疾患特異的・動的・経時的な破綻像の解明を通じた病態・発症機構の解明を行う。多彩な免疫アレルギー疾患の生体試料・臨床情報を収集し、一細胞解析を主軸とした最先端シークエンス技術を駆使して多層的オミクス情報を構築する。疾患特異的オミクス因子を同定し、独自に新規開発した統合シークエンス解析手法を適用する。令和５年度においては、シングルセルシークエンス解析の対象となる免疫アレルギー疾患を広範囲化し、サンプル数を増加させた上で、更なるシークエンスデータの構築と統合シークエンス解析の解析手法開発を進めた。免疫細胞分化軌道解析など多角的な解析手法の適用に加え、疾患ゲノム情報の一細胞解像度情報への投影による免疫アレルギー疾患の責任免疫細胞集団の同定を行った（例：新型コロナウイルス感染症における自然免疫細胞の重要性）。疾患感受性遺伝子変異が、免疫細胞特異的かつ疾患罹患条件下特異的な遺伝子発現制御効果（cell type and context-specific eQTL効果）を有する例についても、更に多くの感受性変異を見出し、日本人集団におけるカタログ化を進めた。全ゲノムシークエンス情報を活用し、通常のありふれた遺伝子変異だけでなく、これまで見過ごされていた遺伝子変異に着目した解析を進めた。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

新規サンプル収集と統合シークエンス解析が順調に推移し、かつ新規情報解析手法の開発も順調に推移しているため。

今後の研究の推進方策

引き続き臨床試料の収集と統合シークエンス解析手法の開発を継続し、統合シークエンス解析を通じた疾患層別化病態を規定する免疫ダイナミクス変化の一細胞解像度での解明や、新規疾患治療開発に資する免疫ダイナミクス介入対象の同定を目指した研究を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Single-cell analyses and host genetics highlight the role of innate immune cells in COVID-19 severity (2023)
  • 著者名/発表者名: Japan COVID-19 Task Force
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 55 号: 5 ページ: 753-767
  • DOI: 10.1038/s41588-023-01375-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reconstruction of the personal information from human genome reads in gut metagenome sequencing data (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomofuji Yoshihiko、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: 8 号: 6 ページ: 1079-1094
  • DOI: 10.1038/s41564-023-01381-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pan-cancer and cross-population genome-wide association studies dissect shared genetic backgrounds underlying carcinogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Go、Shirai Yuya、Namba Shinichi、Edahiro Ryuya、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 3671-3671
  • DOI: 10.1038/s41467-023-39136-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies risk loci within the major histocompatibility complex region for Hunner-type interstitial cystitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y、Sonehara K、Maeda D、Katoh H、Naito T、Yamamoto K、Morisaki T、Ishikawa S、Ushiku T、Kume H、Homma Y、Okada Y
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 4 号: 7 ページ: 101114-101114
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.101114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multifaceted analysis of cross-tissue transcriptomes reveals phenotype-endotype associations in atopic dermatitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sekita A, Kawasaki H, Fukushima-Nomura A, Yashiro K, Tanese K, Toshima S, Ashizaki K, Miyai T, Yazaki J Kobayashi A, Namba S, Naito T, Wang Q S., Kawakami E, Seita J, Ohara O, Sakurada K, Okada Y, Amagai M, Koseki H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14(1) 号: 1 ページ: 6133-6133
  • DOI: 10.1038/s41467-023-41857-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of gut microbiome, host genetics, and plasma metabolites reveals gut microbiome-host interactions in the Japanese population (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomofuji Yoshihiko、Kishikawa Toshihiro、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 11 ページ: 113324-113324
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113324
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracting immunological and clinical heterogeneity across autoimmune rheumatic diseases by cohort-wide immunophenotyping (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiroaki、Okada Yukinori、Nakayamada Shingo、Miyazaki Yusuke、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 83 号: 2 ページ: 242-252
  • DOI: 10.1136/ard-2023-224537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Risk of Primary Aldosteronism and Its Contribution to Hypertension: A Cross-Ancestry Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies (2023)
  • 著者名/発表者名: Naito Tatsuhiko、Inoue Kosuke、Sonehara Kyuto、Baba Ryuta、Kodama Takaya、Otagaki Yu、Okada Akira、Itcho Kiyotaka、Kobuke Kazuhiro、Kishimoto Shinji、Yamamoto Kenichi、Morisaki Takayuki、Higashi Yukihito、Hinata Nobuyuki、Arihiro Koji、Hattori Noboru、Okada Yukinori、Oki Kenji、BioBank Japan
  • 雑誌名: Circulation 巻: 147 号: 14 ページ: 1097-1109
  • DOI: 10.1161/circulationaha.122.062349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Global Biobank analyses provide lessons for developing polygenic risk scores across diverse cohorts (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Namba S, Lopera E, Kerminen S, Tsuo K, Lall K, Kanai M, Zhou W, Wu KH, Fave MJ, Bhatta L, Awadalla P, Brumpton B, Deelen P, Hveem K, Lo FV, Magi R, Murakami Y, ..., Okada Y et al.
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 3 号: 1 ページ: 100241-100241
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2022.100241
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multi-trait and cross-population genome-wide association studies across autoimmune and allergic diseases identify shared and distinct genetic component (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Nakanishi Y, Suzuki A, Konaka H, Nishikawa R, Sonehara K, Namba S, Tanaka H, Masuda T, Yaga M, Satoh S, Izumi M, Mizuno Y, Jo T, Maeda Y, Nii T, Oguro-Igashira E, Morisaki T, Kam, Nakayamada S, Nishigori C, Tanaka Y, Takeda Y, Yamamoto K, Kumanogoh A, Okada Y, The Biobank Japan Project
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 81 号: 9 ページ: 1301-1312
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2022-222460
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A common deletion at BAK1 reduces enhancer activity and confers risk of intracranial germ cell tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: Sonehara K、Kimura Y、Nakano Y、Ozawa T、Takahashi M、Suzuki K、Fujii T、Matsushita Y、Tomiyama A、Kishikawa T、Yamamoto K、Naito T、Suzuki T、Yamaguchi S、Miwa T、Sasaki H、Kitagawa M、Ohe N、Fukai J、Ogiwara H、Kawamura A、Miyawaki S、Matsuda F、Kiyokawa N、Ichimura K、Nishikawa R、Okada Y、Terashima K
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 4478-4478
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32005-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOCK2 is involved in the host genetics and biology of severe COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Namkoong Ho、et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 609 号: 7928 ページ: 754-760
  • DOI: 10.1038/s41586-022-05163-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The whole blood transcriptional regulation landscape in 465 COVID-19 infected samples from Japan COVID-19 Task Force (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang Qingbo S.、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 4830-4830
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32276-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A saturated map of common genetic variants associated with human height (2022)
  • 著者名/発表者名: Yengo L, Nakatochi M, Yamamoto K, Ichihara S, Yokota M, et al
  • 雑誌名: Nature 巻: 610 号: 7933 ページ: 704-712
  • DOI: 10.1038/s41586-022-05275-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multi-ancestry genome-wide association analyses identify novel genetic mechanisms in rheumatoid arthritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki K, Sakaue S, Terao C, Luo Y, Sonehara KvYamaguchi K, Amariuta T, Too CL, Laufer VA, Scott IC, Viatte S, Takahashi M, Ohmura K, Murasawa A, Hashimoto M, Ito H, ..., Okada Y et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 54 号: 11 ページ: 1640-1651
  • DOI: 10.1038/s41588-022-01213-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic architecture of microRNA expression and its link to complex diseases in the Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Sonehara Kyuto、Sakaue Saori、Maeda Yuichi、Hirata Jun、Kishikawa Toshihiro、Yamamoto Kenichi、Matsuoka Hidetoshi、Yoshimura Maiko、Nii Takuro、Ohshima Shiro、Kumanogoh Atsushi、Okada Yukinori
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: - 号: 11 ページ: 1806-1820
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab361
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著