統合シークエンス解析による免疫アレルギー疾患ダイナミクスの解明

• 研究課題/領域番号: 22H00476
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岡田 随象 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (70727411)
• 研究分担者: 奥野 龍禎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00464248) ; 田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 教授 (30248562) ; 駒形 嘉紀 杏林大学, 医学部, 教授 (60281995) ; 竹島 雄介 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教(常勤) (70893288) ; 熊坂 夏彦 東京大学, 医科学研究所, 教授 (80525527) ; 藤本 学 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90272591) ; 王 青波 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (00916033)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 42,640千円 (直接経費: 32,800千円、間接経費: 9,840千円); 2024年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2023年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2022年度: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円)
• キーワード: 遺伝統計学 / シングルセル / オミクス / 統合シークエンス解析 / シングルセルシークエンス / オミクス解析 / シングルセル解析 / 免疫アレルギー疾患 / 疾患ゲノム解析 / 次世代シークエンス / バイオインフォマティクス

研究開始時の研究の概要

次世代シークエンス技術の発達に伴い、個人・疾患集団間で横断的にオミクス・シークエンス情報を統合し疾患病態を俯瞰する方法論（＝統合シークエンス解析）の有用性が注目されている。本研究の目的は、最先端シークエンス技術で構築した免疫アレルギー疾患のオミクス情報を統合し、免疫機構の疾患特異的・動的・経時的な破綻像（=免疫ダイナミクス）を解明し、病態・発症機構を明らかにする点にある。多施設共同・診療科横断的レジストリを通じて多彩な免疫アレルギー疾患の生体試料・臨床情報を収集し、一細胞解析を主軸に多層的オミクス情報を構築する。

研究成果の概要

本研究は、免疫アレルギー疾患の発症・病態メカニズムを明らかにするため、最先端のシークエンス技術を駆使し、ゲノム・トランスクリプトーム・プロテオーム・メタボローム・メタゲノムなどの多層的オミクス情報を統合的に解析したものである。全国規模の多施設共同研究体制のもと、多様な疾患・健常者のレジストリを構築し、150人90万細胞に及ぶ日本人最大規模のシングルセル解析を実現した。さらに、深層学習や統計解析技術を用いて疾患特異的なバイオマーカーや治療標的を同定し、免疫オミクス・ダイナミクスの全体像を俯瞰した。加えて、遺伝統計学分野の若手研究者育成にも貢献した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、免疫アレルギー疾患に関する膨大なオミクス情報を統合解析することで、疾患の発症メカニズムや病態の多様性を明らかにし、学術的に新たな免疫疾患研究の枠組みを提示した点で大きな意義を持つ。特にシングルセル解析や深層学習の導入により、細胞レベルの動態把握と遺伝子変異の機能解明を高精度で実現した。また、得られた知見はバイオマーカーや創薬標的の発見につながり、今後の個別化医療や新規治療法開発に資するなど、社会的にも大きな貢献が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Blood DNA virome associates with autoimmune diseases and COVID-19 (2025)
  • 著者名/発表者名: Sasa Noah、Kojima Shohei、Koide Rie、Hasegawa Takanori、Namkoong Ho、et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 57 号: 1 ページ: 65-79
  • DOI: 10.1038/s41588-024-02022-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intratumor heterogeneity of HPV integration in HPV-associated head and neck cancer (2025)
  • 著者名/発表者名: Sasa Noah、Kishikawa Toshihiro、Mori Masashi、Ito Rie、Mizoro Yumie、Suzuki Masami、Eguchi Hirotaka、Tanaka Hidenori、Fukusumi Takahito、Suzuki Motoyuki、Takenaka Yukinori、Nimura Keisuke、Okada Yukinori、Inohara Hidenori
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 16 号: 1 ページ: 1052-1052
  • DOI: 10.1038/s41467-025-56150-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of germline and somatic mutations to risk of neuromyelitis optica spectrum disorder (2025)
  • 著者名/発表者名: Yata Tomohiro、Sato Go、Ogawa Kotaro、Naito Tatsuhiko、Sonehara Kyuto、et al.
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 5 号: 3 ページ: 100776-100776
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2025.100776
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Germline variants and mosaic chromosomal alterations affect COVID-19 vaccine immunogenicity (2025)
  • 著者名/発表者名: Sonehara Kyuto、Uwamino Yoshifumi、Saiki Ryunosuke、et al.
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 5 号: 3 ページ: 100783-100783
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2025.100783
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dissecting cross-population polygenic heterogeneity across respiratory and cardiometabolic diseases (2025)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yuji、Shirai Yuya、Sonehara Kyuto、Namba Shinichi、Ojima Takafumi、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 16 号: 1 ページ: 3765-3765
  • DOI: 10.1038/s41467-025-58149-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Body mass index stratification optimizes polygenic prediction of type 2 diabetes in cross-biobank analyses (2024)
  • 著者名/発表者名: Ojima Takafumi、Namba Shinichi、Suzuki Ken、Yamamoto Kenichi、Sonehara Kyuto、Narita Akira、the Tohoku Medical Megabank Project Study Group、the Biobank Japan Project、Kamatani Yoichiro、Tamiya Gen、Yamamoto Masayuki、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi、Okada Yukinori
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 56 号: 6 ページ: 1100-1109
  • DOI: 10.1038/s41588-024-01782-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common and rare genetic variants predisposing females to unexplained recurrent pregnancy loss (2024)
  • 著者名/発表者名: Sonehara Kyuto、Yano Yoshitaka、Naito Tatsuhiko、Goto Shinobu、Yoshihara Hiroyuki、Otani Takahiro、Ozawa Fumiko、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 15 号: 1 ページ: 5744-5744
  • DOI: 10.1038/s41467-024-49993-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantification of escape from X chromosome inactivation with single-cell omics data reveals heterogeneity across cell types and tissues (2024)
  • 著者名/発表者名: Tomofuji Yoshihiko、Edahiro Ryuya、Sonehara Kyuto、Shirai Yuya、Kock Kian Hong、et al.
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 4 号: 8 ページ: 100625-100625
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2024.100625
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Machine learning reveals heterogeneous associations between environmental factors and cardiometabolic diseases across polygenic risk scores (2024)
  • 著者名/発表者名: Naito Tatsuhiko、Inoue Kosuke、Namba Shinichi、Sonehara Kyuto、Suzuki Ken、BioBank Japan、Matsuda Koichi、Kondo Naoki、Toda Tatsushi、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi、Okada Yukinori
  • 雑誌名: Communications Medicine 巻: 4 号: 1 ページ: 181-181
  • DOI: 10.1038/s43856-024-00596-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Statistically and functionally fine-mapped blood eQTLs and pQTLs from 1,405 humans reveal distinct regulation patterns and disease relevance (2024)
  • 著者名/発表者名: Wang Qingbo S.、Hasegawa Takanori、Namkoong Ho、Saiki Ryunosuke、Edahiro Ryuya et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 56 号: 10 ページ: 2054-2067
  • DOI: 10.1038/s41588-024-01896-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inconsistent embryo selection across polygenic score methods (2024)
  • 著者名/発表者名: Namba Shinichi、Akiyama Masato、Hamanoue Haruka、Kato Kazuto、Kawashima Minae、Kushima Itaru、et al.
  • 雑誌名: Nature Human Behaviour 巻: 8 号: 12 ページ: 2264-2267
  • DOI: 10.1038/s41562-024-02019-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic legacy of ancient hunter-gatherer Jomon in Japanese populations (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Kenichi,,,Gakuhari Takashi,,,Nakagome Shigeki, Okada Yukinori
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 15 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41467-024-54052-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-cell analyses and host genetics highlight the role of innate immune cells in COVID-19 severity (2023)
  • 著者名/発表者名: Japan COVID-19 Task Force
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 55 号: 5 ページ: 753-767
  • DOI: 10.1038/s41588-023-01375-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reconstruction of the personal information from human genome reads in gut metagenome sequencing data (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomofuji Yoshihiko、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: 8 号: 6 ページ: 1079-1094
  • DOI: 10.1038/s41564-023-01381-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pan-cancer and cross-population genome-wide association studies dissect shared genetic backgrounds underlying carcinogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Go、Shirai Yuya、Namba Shinichi、Edahiro Ryuya、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 3671-3671
  • DOI: 10.1038/s41467-023-39136-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies risk loci within the major histocompatibility complex region for Hunner-type interstitial cystitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y、Sonehara K、Maeda D、Katoh H、Naito T、Yamamoto K、Morisaki T、Ishikawa S、Ushiku T、Kume H、Homma Y、Okada Y
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 4 号: 7 ページ: 101114-101114
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.101114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multifaceted analysis of cross-tissue transcriptomes reveals phenotype-endotype associations in atopic dermatitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sekita A, Kawasaki H, Fukushima-Nomura A, Yashiro K, Tanese K, Toshima S, Ashizaki K, Miyai T, Yazaki J Kobayashi A, Namba S, Naito T, Wang Q S., Kawakami E, Seita J, Ohara O, Sakurada K, Okada Y, Amagai M, Koseki H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14(1) 号: 1 ページ: 6133-6133
  • DOI: 10.1038/s41467-023-41857-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of gut microbiome, host genetics, and plasma metabolites reveals gut microbiome-host interactions in the Japanese population (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomofuji Yoshihiko、Kishikawa Toshihiro、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 11 ページ: 113324-113324
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113324
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracting immunological and clinical heterogeneity across autoimmune rheumatic diseases by cohort-wide immunophenotyping (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiroaki、Okada Yukinori、Nakayamada Shingo、Miyazaki Yusuke、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 83 号: 2 ページ: 242-252
  • DOI: 10.1136/ard-2023-224537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Risk of Primary Aldosteronism and Its Contribution to Hypertension: A Cross-Ancestry Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies (2023)
  • 著者名/発表者名: Naito Tatsuhiko、Inoue Kosuke、Sonehara Kyuto、Baba Ryuta、Kodama Takaya、Otagaki Yu、Okada Akira、Itcho Kiyotaka、Kobuke Kazuhiro、Kishimoto Shinji、Yamamoto Kenichi、Morisaki Takayuki、Higashi Yukihito、Hinata Nobuyuki、Arihiro Koji、Hattori Noboru、Okada Yukinori、Oki Kenji、BioBank Japan
  • 雑誌名: Circulation 巻: 147 号: 14 ページ: 1097-1109
  • DOI: 10.1161/circulationaha.122.062349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Global Biobank analyses provide lessons for developing polygenic risk scores across diverse cohorts (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Namba S, Lopera E, Kerminen S, Tsuo K, Lall K, Kanai M, Zhou W, Wu KH, Fave MJ, Bhatta L, Awadalla P, Brumpton B, Deelen P, Hveem K, Lo FV, Magi R, Murakami Y, ..., Okada Y et al.
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 3 号: 1 ページ: 100241-100241
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2022.100241
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multi-trait and cross-population genome-wide association studies across autoimmune and allergic diseases identify shared and distinct genetic component (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Nakanishi Y, Suzuki A, Konaka H, Nishikawa R, Sonehara K, Namba S, Tanaka H, Masuda T, Yaga M, Satoh S, Izumi M, Mizuno Y, Jo T, Maeda Y, Nii T, Oguro-Igashira E, Morisaki T, Kam, Nakayamada S, Nishigori C, Tanaka Y, Takeda Y, Yamamoto K, Kumanogoh A, Okada Y, The Biobank Japan Project
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 81 号: 9 ページ: 1301-1312
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2022-222460
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A common deletion at BAK1 reduces enhancer activity and confers risk of intracranial germ cell tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: Sonehara K、Kimura Y、Nakano Y、Ozawa T、Takahashi M、Suzuki K、Fujii T、Matsushita Y、Tomiyama A、Kishikawa T、Yamamoto K、Naito T、Suzuki T、Yamaguchi S、Miwa T、Sasaki H、Kitagawa M、Ohe N、Fukai J、Ogiwara H、Kawamura A、Miyawaki S、Matsuda F、Kiyokawa N、Ichimura K、Nishikawa R、Okada Y、Terashima K
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 4478-4478
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32005-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOCK2 is involved in the host genetics and biology of severe COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Namkoong Ho、et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 609 号: 7928 ページ: 754-760
  • DOI: 10.1038/s41586-022-05163-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The whole blood transcriptional regulation landscape in 465 COVID-19 infected samples from Japan COVID-19 Task Force (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang Qingbo S.、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 4830-4830
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32276-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A saturated map of common genetic variants associated with human height (2022)
  • 著者名/発表者名: Yengo L, Nakatochi M, Yamamoto K, Ichihara S, Yokota M, et al
  • 雑誌名: Nature 巻: 610 号: 7933 ページ: 704-712
  • DOI: 10.1038/s41586-022-05275-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multi-ancestry genome-wide association analyses identify novel genetic mechanisms in rheumatoid arthritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki K, Sakaue S, Terao C, Luo Y, Sonehara KvYamaguchi K, Amariuta T, Too CL, Laufer VA, Scott IC, Viatte S, Takahashi M, Ohmura K, Murasawa A, Hashimoto M, Ito H, ..., Okada Y et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 54 号: 11 ページ: 1640-1651
  • DOI: 10.1038/s41588-022-01213-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic architecture of microRNA expression and its link to complex diseases in the Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Sonehara Kyuto、Sakaue Saori、Maeda Yuichi、Hirata Jun、Kishikawa Toshihiro、Yamamoto Kenichi、Matsuoka Hidetoshi、Yoshimura Maiko、Nii Takuro、Ohshima Shiro、Kumanogoh Atsushi、Okada Yukinori
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: - 号: 11 ページ: 1806-1820
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab361
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著