研究課題/領域番号 |
22H02951
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研究種目 |
基盤研究(B)
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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研究機関 | 大阪大学 |
研究代表者 |
望月 秀樹 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90230044)
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研究分担者 |
角田 渓太 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (20815500)
AGUIRRE・MARTINEZ CESAR 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任研究員(常勤) (20865597)
池中 建介 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70774058)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
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キーワード | αシヌクレイン / 蛋白質凝集 / PIP3 |
研究開始時の研究の概要 |
同じ蛋白質が異なる疾患を起こすことや、同一疾患が異なる蛋白質凝集に起因することがある。これは蛋白質が多様な高次構造のアミロイド線維をつくることに起因しているという概念が芽生えてきている。しかし、疾患固有の構造多型がどのように生じるのか、また、なぜ構造多型が疾患多様性を生むのか、十分に明らかになっていない。本研究では、αシヌクレイン(αSyn)が蓄積する二つの疾患、パーキンソン病(PD)と多系統萎縮症(MSA)の違いに着目し、1)患者脳内でαSyn凝集体の構造多型を生む因子の同定と機序の解明、2)異なる構造多型凝集体の細胞内、生体内動態の違いについて、解析を進める。
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研究実績の概要 |
本研究では、パーキンソン病を引き起こすαシヌクレイン(αSyn)凝集体がどのような機序で作られるのかについて探索し、ホスファチジルイノシトール3リン酸(PIP3)がその引き金になっている可能性を報告した。我々は、遺伝性パーキンソン病を起こすSynaptojanin1変異がPIP3のフォスファターゼ活性の低下からおこることに着目し、Synpatojanin1KO細胞や線虫を用いて、Synaptojanin1活性低下がPIP3の蓄積を介して、αSyn蓄積を引き起こすことを示した。また、PIP3を神経細胞に投与すると、PD患者内でαSyn凝集体が蓄積しているリソソームとプレシナプスにおけるαSyn凝集を再現できることを示した。患者脳の病理においてもPIP3が蓄積し、αSyn凝集体と共局在していることを示した。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
予定通り、PIP3とシヌクレインの関係を明らかにした。
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今後の研究の推進方策 |
今後はさらに、MSAに関わる因子を同定する。 同定して、構造多型の解析を行い、戻り同定していく。 治療薬を同定する。
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