研究課題
基盤研究(B)
プロテオーム解析にて選出した、TAK1依存性の骨髄腫細胞特異的分泌蛋白の活性に着目し、治療抵抗性や未だ不明な多発性骨髄腫の貧血や骨形成抑制などの病態形成の原因因子を探索する。また、患者治療経過でこれらの因子の血中濃度を測定し、腫瘍マーカーおよび治療抵抗性のハイリスク骨髄腫を選別するマーカーになる有用なものを選出し、これらを組み合わせ新規の診断・治療反応/予後評価系を構築する。さらに、構造活性相関を基に独自に合成したTAK1-PIM2経路を標的とする新規化合物が、骨喪失部に健康な骨を再生し、貧血を改善させ、治療抵抗性を克服しうる新規治療薬になることを培養系と動物モデルで実証する。
多発性骨髄腫の予後や病態を反映する、新たな血清バイオマーカーの開発が望まれている。初発患者の骨髄腫細胞でのTAK1がリン酸化（活性化）していると治療抵抗性であり、生命予後が不良であることを見出し、TAK1依存的に骨髄腫細胞が特異的に分泌する蛋白をプロテオーム解析にて同定し、分泌量が多いものを64種選出した。このうちneogenin1 (NEO1)とplasma cell-induced resident ER protein (MZB1)に着目して、検討を進めた。患者52例の骨髄検体を用い、免疫染色で行ったところ、全ての患者の骨髄腫細胞にNEO1とMZB1が高発現していた。骨髄腫細胞株の培養上清中にもNEO1とMZB1の免疫活性を認めた。患者血清での評価ではNEO1とMZB1の免疫活性を認めたが、患者ごとの測定値の差が大きかった。現在、症例数を増やし、NEO1とMZB1の血中濃度と相関する分子生物学的因子の探索、また同一患者での治療経過での変化、治療反応性との相関の解析を行なっている。NEO1は、肝細胞でhemojuvelin (HJV)と相互作用してhepcidinの発現を誘導するため、骨髄腫細胞が多量に分泌するNEO1は、骨髄腫の貧血やhepcidin誘導を惹起する骨髄腫細胞由来因子であるかを検討している。また、骨芽細胞膜結合型NEO1はBMP2と結合し受容体として作用しているが、分泌型NEO1はBMP2の囮受容体として作用し、BMP2による骨形成を抑制していることが見出された。MZB1はIgAなどの免疫グロブリンのアセンブリーや小胞体ストレス惹起に関与するため、プロテアソーム阻害薬の感受性との相関を検討中である。また、骨髄腫細胞株を用いNEO1とMZB1遺伝子のノックアウト細胞を作成しているが、現時点では細胞の生存が落ちるため作成に難航している。
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
すべて 2023 2022
すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 2件)
Proceedings of the National Academy of Sciences
巻: 120 号: 4
10.1073/pnas.2218032120
Antioxidants
巻: 12 号: 1 ページ: 133-133
10.3390/antiox12010133
Nature Communications
巻: 13 号: 1 ページ: 7194-7194
10.1038/s41467-022-34869-3
eJHaem
巻: － 号: 2 ページ: 480-483
10.1002/jha2.402
The Pharmacogenomics Journal
巻: 22 号: 4 ページ: 241-246
10.1038/s41397-022-00282-8
