研究課題/領域番号 |
22H03341
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研究種目 |
基盤研究(B)
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分58020:衛生学および公衆衛生学分野関連:実験系を含む
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研究機関 | 川崎医科大学 |
研究代表者 |
西村 泰光 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (90360271)
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研究分担者 |
山内 明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80372431)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2022年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
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キーワード | 悪性中皮腫 / 抗腫瘍免疫 / 免疫チェックポイント阻害薬 / バイオマーカー / 石綿 / 中皮腫 / 免疫チェックポイント |
研究開始時の研究の概要 |
悪性中皮腫はアスベスト曝露で引き起こされる特有の悪性疾患(がん)であり、曝露から約40年を経て発症することから日本では現在悪性中皮腫患者が増加している。近年注目される免疫チェックポイント阻害薬(ICI)は中皮腫治療にも適用されるようになったが、治療効果には差があり、悪性中皮腫の適切な治療方針に寄与する効果的なバイオマーカーが求められている。そこで、我々はこれまで明らかにしてきたアスベスト曝露と悪性中皮腫に関連する免疫機能の知見に基づき、中皮腫のICI治療効果に係わる免疫機能の特徴を明らかにする研究を計画した。これにより、ICI治療効果予測・効果判定に寄与する免疫学的スコアの構築を目指す。
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研究実績の概要 |
これまで悪性中皮腫発症の背景に石綿曝露の免疫抑制作用が関わることを報告してきた。また、中皮腫患者の免疫チェックポイント阻害薬(ICI)ニボルマブ治療前後の末梢血の包括的免疫機能解析を行い、部分奏効PR症例において、NKのIFN-γ 産生誘導能が高く、活性化CTLが多く、Treg細胞が多いという特徴を観察した。そこで、各免疫細胞集団が産生するサイトカインの産生プロファイルを調べ、中皮腫のニボルマブ治療効果に関わる免疫学的特徴の把握、およびその予測因子の探索を試みた。ニボルマブ治療の治療効果をPD, SD, PRと判別した。末梢血よりPBMCを調整し、蛍光標識抗体およびFACS Ariaを用いてCD4+T細胞, CD8+T細胞, NK細胞および単球を単離し、24時間培養後(単球以外はPMA, ionomycin刺激下)に培養上清を回収した。各上清中のサイトカイン29種をLuminexにより測定した。結果について主成分分析(PCA)と重回帰分析を行った。悪性中皮腫患者採血よりソートされたCD4+T細胞, CD8+T細胞, NK細胞の培養上清中のサイトカイン産生プロファイルから、PR症例において他とは異なる特徴が観察され、PCAにおいてもPR例は他と異なる座標に位置した。PR症例における両T細胞からのIL-17産生やNK細胞のIFN-γ産生は高い潜在的抗腫瘍免疫機能を意味する。他方で、予想されなかった炎症性サイトカインやケモカインの高い産生能も示されたことは、多様な免疫動態の変化とニボルマブ治療効果との関わりを示唆する。また、重回帰分析によりPD, SD, PRを予測する免疫学的スコア式が算出されたことは、ICI治療効果を予見するバイオマーカー確立の可能性を示唆する。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究計画に従い、悪性中皮腫患者のリンパ球について各細胞集団の機能プロファイリングを進めることができた。現在、リンパ球細胞株と悪性中皮腫細胞細胞株の今日培養実験を予備的に進めており、細胞培養実験と臨床検体解析を平行して行い、悪性中皮腫のニボルマブ治療効果に関わる研究実施体制も順調に整備されている。従って、本研究課題の当初の計画にそって研究は概ね順調に進展していると判断できる。
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今後の研究の推進方策 |
今後、臨床検体の更なる収集および分析を進める。また、保存した患者由来細胞を検体とした遺伝子発現解析を進める。更には、蓄積されたデータの統計解析を進める。それらより、悪性中皮腫患者の免疫チェックポイント阻害薬治療の効果を予測する免疫動態の特徴の実態解明、および新規免疫機能遺伝子の探索を行う。
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