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遺伝子導入・改変技術を駆使した霊長類精神神経障害モデルの病態解明と治療戦略開発

研究課題

研究課題/領域番号 22H04992
研究種目

基盤研究(S)

配分区分補助金
審査区分 大区分I
研究機関京都大学

研究代表者

伊佐 正  京都大学, 医学研究科, 教授 (20212805)

研究分担者 築山 智之  滋賀医科大学, 動物生命科学研究センター, 特任准教授 (60612132)
太田 淳  奈良先端科学技術大学院大学, 研究推進機構, 特定教授 (80304161)
研究期間 (年度) 2022-04-27 – 2027-03-31
研究課題ステータス 交付 (2025年度)
配分額 *注記
195,000千円 (直接経費: 150,000千円、間接経費: 45,000千円)
2025年度: 34,710千円 (直接経費: 26,700千円、間接経費: 8,010千円)
2024年度: 34,710千円 (直接経費: 26,700千円、間接経費: 8,010千円)
2023年度: 36,530千円 (直接経費: 28,100千円、間接経費: 8,430千円)
2022年度: 60,580千円 (直接経費: 46,600千円、間接経費: 13,980千円)
キーワード脊髄損傷 / 依存症 / 精神疾患 / 遺伝子発現解析 / 霊長類 / 機能回復 / 可塑性 / ドパミン / 意思決定 / fMRI
研究開始時の研究の概要

マカクザルを対象とし、精神神経疾患の治療の鍵となる成熟脳での大規模可塑性誘導機構に迫る。具体的には、(1)頚髄亜半切モデルにおいて訓練と運動野の頻回電気刺激を組み合わせで起きる手の運動の急速な回復に伴う皮質脊髄路の大規模再編の基盤となる遺伝子ネットワークを解明する。(2)腹外側前頭葉に投射する中脳ドパミン細胞の軸索を選択的に光刺激することでリスク志向性の病的な高まりを誘導し、それに対する異なる前頭葉部位刺激による治療効果を明らかにする。さらに(3)精神疾患関連遺伝子Disc1をノックアウトしたサルにおいて幻覚・妄想などの精神症状を誘導し、それに対する介入的治療のメカニズムを解明する。

研究実績の概要

本研究では、非ヒト科霊長類を対象に、(1) 運動機能の障害モデル(脊髄損傷)、そして(2) より統合的な過程にあたる意思決定の障害-依存症モデル(前頭葉におけるドパミン神経の過活動)、さらには(3) 精神疾患関連遺伝子欠損モデルを作製し、障害の神経機構を明らかにしつつ、訓練と中枢刺激と薬物を併用して、回路特異的に大規模な可塑性を誘導することによる治療戦略を開発することを目指している。2023年度は、(1)においては訓練と経頭蓋磁気刺激法を組み合わせることで、通常は上肢の到達把持運動がほとんど回復しない中部頚髄亜半切モデルにおいて1-2か月で粗な到達把持運動の回復をみた。また、サルにおいて冷リンゲル液での潅流後迅速に脳を取り出し、凍結することで、RIN値の高いsnRNA seq解析に適した質の高い脳サンプルを得ることができるようになった。(2)については、腹側被蓋野から前頭葉6VD野への投射線維を光遺伝学の手法によって選択的に刺激することでサルの高リスク高リターン選択傾向を減弱させられることを見出し、その傾向を高める傾向のある6VV野と対象的であることを示せた。その際の前頭葉の脳活動から意思決定をデコードできることも示すことができ、それらを合わせてScience誌に投稿し、無事受理、発表に至った。(3)については、Disc1KOサルからiPS細胞を誘導し、それらからさらに神経細胞を誘導し、培養10日目でトランスクリプトーム解析を行ったところ、複数のミトコンドリア遺伝子の発現が増強していることを見出した。また、安静時MRI計測による脳領域間結合性を調べたところ前頭葉と頭頂葉、前頭葉と側頭葉の間の結合性が低下していることも見出した。またヒト侵入者テストと呼ばれる社会性検査でヒトに対する興味の減弱を観察した。このようにpsychosisの症状が次第に現れてきていることが分かった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究テーマ(1)の脊髄損傷プロジェクトでは、以前の皮質脳波電極を用いた脳刺激による可塑性誘導の代わりにより非侵襲的な経頭蓋磁気刺激法で代替できることにほぼ成功したことから、今後この方法によってより簡便に大規模可塑性を起こしているサルの運動野の遺伝子発現解析が順調に進むと考えられる。(2)については、中脳ー前頭葉ドパミン作動性投射経路がリスク依存性の意思決定に関与することを証明できた。(3)についてはDisc1 KOサルが3歳を超え、次第にpsychosisの表現型を示し始めていることが確定してきた。そこで、より多様な認知行動課題をテストすること、fMRIの安静時結合をより詳細に行うこと、さらにiPS彩桜から誘導した神経細胞や脳オルガノイドの遺伝子発現や機能解析を進めたい。

今後の研究の推進方策

(1)の脊髄損傷プロジェクトにおいては、頚髄亜半切後のサルで損傷直前に運動野に順行性ウイルストレーサーを注入し、経頭蓋磁気刺激と訓練の組み合わせで手の運動機能に回復が見られた段階で組織標本を作製し、どの時点で大規模可塑性が起き始めるかを検討する。(2)についてはRecurrent neuron network modelを用いて、中脳腹側被蓋野から前頭葉への投射系がリスク依存性意思決定を調節するメカニズムに関する数理モデルを構築する。(3)については、眼球運動野意思決定課題など複数の認知課題をテストし、Disc1 KOサルの認知行動の特徴を抽出するとともに、安静時fMRIによる脳領野間結合性の解析をより詳細、高度化させるとともに構造MRIによって脳の各領野のサイズが変化していないかを解析する。またiPS細胞から分化誘導させた神経細胞の遺伝子発現解析をより長期間の培養細胞で試すとともに生理学的、細胞生物学的解析を深化させる。また大脳皮質オルガノイドも誘導し特徴を解析する。そしてこれらを統合することでDisc1 KOサルの表現型をより明確に理解し、psychosisのどのような部分を示しているかを理解する。

評価記号
中間評価所見 (区分)

A+: 研究領域の設定目的に照らして、期待以上の進展が認められる

報告書

(5件)
  • 2024 中間評価(所見) ( PDF )
  • 2023 実績報告書
  • 2022 研究概要(採択時) ( PDF )   審査結果の所見   実績報告書
  • 研究成果

    (38件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 6件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 9件、 招待講演 19件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Johns Hopkins University(米国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] Katholic University Leuven(ベルギー)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] Johns Hopkins University(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] Katholic University Leuven(ベルギー)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] How to study subjective experience in an animal model of blindsight?2024

    • 著者名/発表者名
      Yu Xiyao、Yamaguchi Reona、Isa Tadashi
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 201 ページ: 39-45

    • DOI

      10.1016/j.neures.2023.09.001

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Balancing risk-return decisions by manipulating the mesofrontal circuits in primates2024

    • 著者名/発表者名
      Sasaki R., Ohta Y., Onoe H., Yamaguchi R., Miyamoto T., Tokuda T., Tamaki Y., Isa K., Takahashi J., Kobayashi K., Ohta J., Isa T.
    • 雑誌名

      Science

      巻: 383 号: 6678 ページ: 55-61

    • DOI

      10.1126/science.adj6645

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Preferential arborization of dendrites and axons of parvalbumin- and somatostatin-positive GABAergic neurons within subregions of the mouse claustrum2023

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Megumu、Kobayashi Tomoyo、Mizuma Haruhi、Yamauchi Kenta、Okamoto Shinichiro、Okamoto Kazuki、Ishida Yoko、Koike Masato、Watanabe Masahiko、Isa Tadashi、Hioki Hiroyuki
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 190 ページ: 92-106

    • DOI

      10.1016/j.neures.2022.11.008

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Visualizing advances in the future of primate neuroscience research2023

    • 著者名/発表者名
      Janssen Peter、Isa Tadashi、Lanciego Jose、Leech Kirk、Logothetis Nikos、Poo Mu-Ming、Mitchell Anna S.
    • 雑誌名

      Current Research in Neurobiology

      巻: 4 ページ: 100064-100064

    • DOI

      10.1016/j.crneur.2022.100064

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Reorganization of corticospinal projections after prominent recovery of finger dexterity from partial spinal cord injury in macaque monkeys.2023

    • 著者名/発表者名
      Sawada M, Yoshino K, Ninomiya T, Oishi T, Yamashita T, Onoe H, Takada M, Nishimura Y, Isa T
    • 雑誌名

      eNeuro

      巻: 10 号: 8 ページ: 209-223

    • DOI

      10.1523/eneuro.0209-23.2023

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Visuomotor coordination and cognitive capacity in blindsight2023

    • 著者名/発表者名
      Takakuwa Norihiro、Isa Tadashi
    • 雑誌名

      Current Opinion in Neurobiology

      巻: 82 ページ: 102764-102764

    • DOI

      10.1016/j.conb.2023.102764

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Circadian protection against bacterial skin infection by epidermal CXCL14-mediated innate immunity2022

    • 著者名/発表者名
      Tsujihana Kojiro、Tanegashima Kosuke、Santo Yasuko、Yamada Hiroyuki、Akazawa Sota、Nakao Ryuta、Tominaga Keiko、Saito Risa、Nishito Yasumasa、Hata Ryu-Ichiro、Nakamura Tomonori、Murai Iori、Kono Yuka、Sugawa Maho、Tanioka Miki、Egawa Gyohei、Doi Masao、Isa Tadashi、Kabashima Kenji、Hara Takahiko、Okamura Hitoshi
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 119 号: 25 ページ: 25-25

    • DOI

      10.1073/pnas.2116027119

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Lewy Body Disease Primate Model with α‐Synuclein Propagation from the Olfactory Bulb2022

    • 著者名/発表者名
      Sawamura Masanori、Onoe Hirotaka、Tsukada Hideo、Isa Kaoru、Yamakado Hodaka、Okuda Shinya、Ikuno Masashi、Hatanaka Yusuke、Murayama Shigeo、Uemura Norihito、Isa Tadashi、Takahashi Ryosuke
    • 雑誌名

      Movement Disorders

      巻: 37 号: 10 ページ: 2033-2044

    • DOI

      10.1002/mds.29161

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A multisynaptic pathway from the ventral midbrain toward spinal motoneurons in monkeys2022

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Michiaki、Inoue Ken‐ichi、Nakagawa Hiroshi、Ishida Hiroaki、Kobayashi Kenta、Isa Tadashi、Takada Masahiko、Nishimura Yukio
    • 雑誌名

      The Journal of Physiology

      巻: 600 号: 7 ページ: 1731-1752

    • DOI

      10.1113/jp282429

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Fluorochromized tyramide-glucose oxidase as a multiplex fluorescent tyramide signal amplification system for histochemical analysis.2022

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi K, Okamoto S, Ishida Y, Konno K, Hoshino K, Furuta T, Takahashi M, Koike M, Isa K, Watanabe M, Isa T, Hioki H.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 12 号: 1 ページ: 14807-14807

    • DOI

      10.1038/s41598-022-19085-9

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Phylogenetic view of the compensatory mechanisms in motor and sensory systems after neuronal injury2022

    • 著者名/発表者名
      Isa Tadashi、Tohyama Takamichi、Kinoshita Masaharu
    • 雑誌名

      Current Research in Neurobiology

      巻: 3 ページ: 100058-100058

    • DOI

      10.1016/j.crneur.2022.100058

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Temporal dynamics of the sensorimotor convergence underlying voluntary limb movement2022

    • 著者名/発表者名
      Umeda Tatsuya、Isa Tadashi、Nishimura Yukio
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 119 号: 48

    • DOI

      10.1073/pnas.2208353119

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Protocol for making an animal model of "blindsight" in macaque monkeys.2022

    • 著者名/発表者名
      Takakuwa N, Isa K, Yamaguchi R, Onoe H, Takahashi J, Yoshida M, Isa T
    • 雑誌名

      STAR Protoc

      巻: 4(1) 号: 1 ページ: 101960-101960

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2022.101960

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 機能回復の脳科学 -残された脳を活かすには-2024

    • 著者名/発表者名
      伊佐正
    • 学会等名
      兵庫県理学療法士会 研修部主催1Day セミナー 「神経リハビリテーションの未来を考える」
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Large-scaled network reorganization during recovery from partial spinal cord injury in primates.2024

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Isa
    • 学会等名
      OIST International Symposium “Sensorimotor circuit for limb control”
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Roles of mesolimbic and mesocortical dopaminergic pathways for motor recovery and decision making2024

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Isa
    • 学会等名
      ITMAT Kyoto University International Symposium “Biology of Human Diseases Comes of Age”
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 脳神経回路とその損傷後の神経機能回復機構2023

    • 著者名/発表者名
      伊佐正
    • 学会等名
      第43回日本脳神経外科コングレス総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Large-scaled adult brain plasticity for recovery after spinal cord injury2023

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Isa
    • 学会等名
      Neuro-BRB (Breach the Research Barrier) 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Neural circuits and cognitive capacity underlying blindsight in monkeys2023

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Isa
    • 学会等名
      ystems Vision Science Summer School & Symposium, Tuebingen
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 機能回復の脳科学2023

    • 著者名/発表者名
      伊佐正
    • 学会等名
      第17回 Motor Control研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Large-scale adult brain plasticity for recovery after spinal cord injury in primates2023

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Isa
    • 学会等名
      Benzon symposium no. 67, Copenhagen
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Interhemispheric interaction for recovery after the spinal cord injury2023

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Isa
    • 学会等名
      Systems Neuroscience Symposium 2023,Tuebingen University
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 脊髄損傷からの回復過程を可視化・操作する2023

    • 著者名/発表者名
      伊佐正
    • 学会等名
      第51回日本核磁気共鳴学会(軽井沢)シンポジウム「最先端脳科学研究とMRI研究の未来」
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脊髄損傷後における運動野の大規模可塑性の誘導2023

    • 著者名/発表者名
      伊佐正
    • 学会等名
      第5回日本スティミュレーションセラピー学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Large-scale plasticity of motor circuits after spinal cord injury in primates2023

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Isa
    • 学会等名
      The 2nd International Symposium on Hyper-Adaptability (HypAd2023)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 脳を活かす・・・成熟脳の大規模可塑性とその限界2023

    • 著者名/発表者名
      伊佐正
    • 学会等名
      第13回CiNetシンポジウム「人の適応力を伸ばす脳情報通信研究」
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 側坐核・中脳辺縁系による運動機能回復・意思決定の制御2023

    • 著者名/発表者名
      伊佐正
    • 学会等名
      北海道大学脳科学研究教育センター創立20周年記念シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳の広汎な脱抑制による損傷後の機能回復促進機構2023

    • 著者名/発表者名
      伊佐正
    • 学会等名
      第53回日本臨床神経生理学会学術大会、福岡国際会議場
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] どのようにして可塑性を誘導するのか?2023

    • 著者名/発表者名
      伊佐正
    • 学会等名
      第28回日本基礎理学療法学会学術大会, 広島国際会議場
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Regulation of motivation, decision making and functional recovery by dopaminergic system in the basal ganglia2022

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Isa
    • 学会等名
      The 7th Research Conference of Kansai Functional Neurosurgery
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Roles of midbrain dopamine-related systems in motivation, decision and recovery after neuronal injuries2022

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Isa
    • 学会等名
      The 9th Annual Meeting of the Mongoloan Neuroscience Society
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Sensorimotor and cognitive functions of blindsight macaques2022

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Isa
    • 学会等名
      International school of neuroscience, Erice
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] Vectorology for optogenetics and chemogenetics2023

    • 著者名/発表者名
      Eldridge MAG, Galvan A
    • 総ページ数
      16
    • 出版者
      Springer Protocols
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 京都大学大学院医学研究科 高次脳科学講座 神経生物学分野

    • URL

      https://nscinbiol.med.kyoto-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-28   更新日: 2025-06-20  

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