| 研究課題/領域番号 |
22H04996
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| 研究種目 |
基盤研究(S)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
大区分I
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| 研究機関 | 公益財団法人がん研究会 |
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研究代表者 |
広田 亨 公益財団法人がん研究会, がん研究所 実験病理部, 部長 (50421368)
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| 研究分担者 |
サンペトラ オルテア 慶應義塾大学, ヒト生物学-微生物叢-量子計算研究センター(信濃町), 特任教授 (50571113)
伊藤 武彦 東京科学大学, 生命理工学院, 教授 (90501106)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-27 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2025年度)
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| 配分額 *注記 |
192,530千円 (直接経費: 148,100千円、間接経費: 44,430千円)
2025年度: 35,880千円 (直接経費: 27,600千円、間接経費: 8,280千円)
2024年度: 39,130千円 (直接経費: 30,100千円、間接経費: 9,030千円)
2023年度: 35,880千円 (直接経費: 27,600千円、間接経費: 8,280千円)
2022年度: 45,760千円 (直接経費: 35,200千円、間接経費: 10,560千円)
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| キーワード | 染色体不安定性 / クロマチン高次構造 / 異数体 / 超解像イメージング / がん幹細胞 / Auroraキナーゼ / 染色体動態 / Aurora Bキナーゼ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
染色体不安定性は、進行がんで典型的にみられる性質で、染色体の数や構造が多様に変化した異数体細胞を作り出す。がん細胞の異数体化は、がんの生物学的悪性度と相関することが知られるが、一方で、実験的な異数体化の誘導は、細胞増殖を強く抑制するために、異数体化ががんの病態にどのように関与するのか不明である。本研究では、染色体不安定性のレベルが可逆的に変化するがん幹細胞を用いて、細胞の増殖性と関連する染色体構造を探索する。特に、染色体不安定性のレベルを操作することによりその可塑性の意義を追求して、異数体化がみられるがんはなぜ悪いのかというがん生物学に残された命題に挑戦する。
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、悪性神経膠腫のモデルとして実験的に組織神経幹細胞より作成したがん幹細胞(Tumor Stem Cells; TS細胞)が、染色体不安定性と増殖性を併せ持つことに着目し、細胞の増殖性と関連する染色体構造を探索することである。そのために、TS細胞クローンを、核型に基づいて３群［TS細胞と同様な核型分布を示すグループ、二倍体のグループ、多倍体グループ］に分類して、それぞれのCINの程度と細胞増殖速度の比較解析を進めている。2024年度は、既に取得済みであった全エクソンシーケンスの結果からKaryo-seq解析を行い、TS細胞クローンをにおける特徴的な染色体構造変化を検討した。その結果、CINが高いクローンで、特定の染色体のトリソミーが濃縮していることが浮かび上がった。これらの染色体上には、細胞接着や脂質代謝に関わる遺伝子が多く存在することを見出し、脂質代謝の変化がCIN高クローンの増殖優位性に寄与する可能性が示唆された。これらの結果とトランスクリプトーム解析と合わせて有意な遺伝子の絞り込みを進めている。さらに本年度は、核型の違いで誘導される遺伝子発現の変化とクロマチン高次構造変化をゲノムワイドに解析するために、ATAC-seqを実施し、これとゲノム及びトランスクリプトーム情報と合わせて、構造変化に伴う遺伝子発現変化と照合した。さらに、単一細胞レベルでクロマチン高次構造変化を捉える技術の確立を目指し、まずはヒトRPE1細胞において、ATAC-seqで用いたTn5トランスポゼーズを処理後に、超解像イメージングSTORM解析によって検出する「ATAC-STORM法」を試みた。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
がん幹細胞クローンごとのin vitro培養実験系での特徴を調べ、そのトランスクリプトーム及び染色体構造の変化の解析を実施し示唆に富む結果が得られた。ほぼ当初の計画通りの進捗である。
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| 今後の研究の推進方策 |
各TSクローンをマウスに移植し、生体における腫瘍増殖動態と関連した腫瘍組織の多層的なゲノム解析を行う。またATAC-STORM超解像イメージング法を確立し、増殖シグナル応答時の変化を解析する。
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| 評価結果 |
中間評価
A: 順調に研究が進展しており、期待どおりの成果が見込まれる
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