| 研究課題/領域番号 |
22J14778
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
横山 雅シャラ 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-22 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
900千円 (直接経費: 900千円)
2022年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / APP669-711 / Aβ / 血液バイオマーカー / ADAMTS4 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病（AD）では、脳内のアミロイドβ（Aβ）蓄積が発症プロセスに深く関わることが知られている。しかし、Aβ蓄積が開始してから実際にADが発症するまで10年以上もの期間が存在し、その間に起こる病態変化の理解が求められている。そこで、本研究では、Aβ蓄積の進行と相関するバイオマーカーである血中APP669-711/Aβ1-42に着目し、本バイオマーカーの上昇をもたらす血中APP669-711量の変動メカニズムを明らかにする。APP669-711はAβと同様に脳で産生され、血中に排出されると考えられるため、脳のAPP669-711の産生機構と末梢血への排出機構、両方の解明に取り組む。
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| 研究実績の概要 |
1. 脳のAPP669-711の産生機構解明
我々はこれまで、in vitroの実験系を用いて、ADAMTS4がAPP669-711の産生プロテアーゼであることを明らかにした。in vivoにおいても、ADAMTS4がAPP669-711の産生に関わるのかについて検討を行った。ADAMTS4ノックアウトマウスの血中では、野生型の場合と比較して、APP669-711量が30％ほど減少した。つまりADAMTS4は生体内でもAPP669-711の産生に関わることが示唆された。その一方で、残り70％の活性を担う別のプロテアーゼの存在も考えられたため、in vitroでスクリーニングを行ったところ、ADAMTS5が候補プロテアーゼにあがった。そこでADAMTS5ノックアウトマウスの血中のAPP669-711量を測定したところ、野生型と比較して有意な変化は見られなかった。今後は評価系を変更し、新たにスクリーニングを行うことで新たな候補プロテアーゼを見出していきたい。
2. 脳のAPP669-711の末梢血への排出機構の解明
月齢依存的にAβ蓄積が観察されるAPP/PS1マウスを用いて、生化学的解析を行ったところ、不溶性APP669-711が検出された。つまりAPP669-711は脳に蓄積している可能性が示唆された。また、脳で産生されたAPP669-711が血液脳関門を介して末梢血中に排出される可能性を検証するために、マウスの頭頂葉皮質にAPP669-711のマイクロインジェクションを行った。その結果、マウスの末梢血中からはインジェクションしたAPP669-711が検出された。すなわちAPP669-711は血液脳関門を経由して末梢血中に排出されている可能性が示唆された。今後は他の排出経路の関与、特にGlymphatic systemの関与の検討を行いたい。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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